諾氟沙星合成工藝(改過)

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1、諾氟沙星的實驗室合成物理性質(zhì)諾氟沙星為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中，熔點218-224℃。藥理毒理本品為喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星對體外多種耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞

2、單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡。發(fā)展狀況諾氟沙星是日本杏林公司1978年合成的廣譜、高教、低毒的喹諾酮類抗感染藥物。1984年在日本首次上市，我國于1985年由太原制藥廠投產(chǎn)應(yīng)市。爾后，全國投產(chǎn)廠家眾多，但大多因工藝技術(shù)水平低，存在單耗高、收率低、質(zhì)量差等問題。其合成工藝路線大致有兩大類型：一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代或Deckmann環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。目前，國內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線：即以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，經(jīng)與EMME(乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯)縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體1-乙基-

3、6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星?，F(xiàn)行工藝經(jīng)過大量的研究工作，己日趨成熟。但在哌嗪化過程中，難以避免地產(chǎn)生6-氟與7-氯的競爭取代。氟被取代的副產(chǎn)物可達25%，給產(chǎn)物的分離純化帶來很大困難。運用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯與硼化物形成螫臺物的方法，（即利用4位羰基氧原子的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特性，提高誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7-氯，純化6-氟），可選擇性地提高哌嗪化收率。三種合成路線方法一：以3-氯4-氟苯胺為原料，與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、N-乙基化、水解，再與哌嗪縮

4、合而得。優(yōu)缺點：方法(1)原料價廉易得，操作簡單，是各廠家經(jīng)常使用的方法，但缺點是收率偏低，僅為52%左右。方法二：以2-氟-5-硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化、氯化，與哌嚷反應(yīng)得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，經(jīng)還原、環(huán)合、N-乙基化、水解而得。優(yōu)缺點：原料來源困難，操作較煩瑣，收率也較低。方法三：將水解產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸)與醋酸、硼酸制成硼螯合物，再與哌嗪縮合，最后經(jīng)水解而得。優(yōu)缺點：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步與最后一步完全用方法一的成熟工藝，只在第三步水解反應(yīng)產(chǎn)物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氫-4-氧

5、代喹啉-3-羧酸)生成后再與乙酐、醋酸形成一個硼螯合物。實踐證明，這一步的反應(yīng)很充分，平均收率達98.38%，并且與哌嗪的縮合更容易進行，從而使總收率可達到62%以上。諾氟沙星的具體合成工藝3-氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步）◆工藝原理1,4-加成，再消除(或雙鍵上的親核取代－加成-消除機理)。◆工藝流程在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計裝置的三頸瓶中(附注1)分別投入4-氟-3-氯-苯胺、EMME，快速攪拌下加熱到120℃，，于120～130℃，下反應(yīng)2h，放冷至室溫，將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80ml，加熱到260-270℃，有大量乙醇生

6、成，回收乙醇反應(yīng)0．5h后，冷卻到60C下過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至濾餅呈灰白色，烘干，測熔點，mp．297—298℃，，計算收率?！舴磻?yīng)條件及影響因素(1)本反應(yīng)為無水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，嚴格按無水反應(yīng)操作進行，否則少量水分會導(dǎo)致EMME的分解。(2)環(huán)合溫度應(yīng)控制在260～270℃，為避免溫度超過270℃，可在將要到達270℃時緩緩加熱，反應(yīng)開始后,反應(yīng)液變得粘稠，為避免局部過熱，應(yīng)快速攪拌。(3)該環(huán)合反應(yīng)是典型的Gould—Jacobs反應(yīng)，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效應(yīng)及空間效應(yīng)，3-位氯的對位遠比鄰位活潑，但亦不能忽略鄰位的取代，條件控制不當(dāng)便會按

7、下式反應(yīng)形成反環(huán)物。為減少反環(huán)物的生成，應(yīng)注意以下幾點：①反應(yīng)溫度低,有利于反環(huán)物的生成,文獻報道在低溫下反應(yīng)可得到產(chǎn)物與反環(huán)物的相對含量為1：1的混合物。因此反應(yīng)溫度應(yīng)快速達到260℃，且保持反應(yīng)在260～270℃。②加大溶劑用量可以降低反環(huán)物的生成，下面是一組溶劑用量與產(chǎn)物比例的實驗數(shù)據(jù)，從經(jīng)濟的角度來說，采用溶劑與反應(yīng)物用量比3：1時比較合適。③用二苯醚或二苯砜為溶劑時，會減少反環(huán)物的生成，但價格昂貴。亦可用價廉的工業(yè)柴油代替石蠟油。7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成(第二步)◆工藝原理◆工藝過程將石蠟油預(yù)熱到250℃，加入3-氯-4-氟-苯胺基

8、亞甲基丙二