組蛋白去乙?；?與自噬

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1、山東醫(yī)藥2011年第51卷第41期·綜述與講座·組蛋白去乙酰化酶6與自噬11，21，2*溫迪，于秀軍，郭艷蘇(1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000;2河北省神經(jīng)病學(xué)重點實驗室)關(guān)鍵詞:組蛋白去乙?；?;自噬;神經(jīng)變性疾病中圖分類號:Q55文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號:1002-266X(2011)41-0106-03組蛋白去乙?；?HDACs)的主要功能是去除組蛋白中高表達(dá)，是一種胞內(nèi)酶，具有泛素結(jié)合功能和去乙?；窷-末端的賴氨酸殘基乙?；糠郑谷旧|(zhì)變得致密，從而活性，它與底物［α-微管蛋白、HSP90和cortactin］相互作用抑制

2、基因轉(zhuǎn)錄。但是有些HDACs，例如HDAC6，也能夠影響并使之去乙?；Ｍㄟ^這些相互作用，HDAC6調(diào)節(jié)許多重細(xì)胞內(nèi)非組蛋白的功能。研究顯示，HDAC6參與細(xì)胞內(nèi)自要的生物過程，包括細(xì)胞遷移、微管穩(wěn)定性、胞內(nèi)運輸、免疫［1］［4］噬的降解過程，自噬是包括人在內(nèi)的真核生物共有的一種突觸形成以及錯誤折疊蛋白的降解。高度進(jìn)化保守機(jī)制，調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)長壽命蛋白、損傷的細(xì)胞器3自噬以及異常蛋白聚集物的更新和重復(fù)利用。研究HDAC6與自自噬能清除細(xì)胞內(nèi)過多或異常的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器，甚至噬的關(guān)系將為神經(jīng)變性疾病的治療提供新的線索。病原微生物，不僅有利于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，

3、也促進(jìn)氨基酸等的1HDAC家族的分類及定位再循環(huán)，為多種生化進(jìn)程提供底物或原料。根據(jù)自噬底物進(jìn)HDAC是1個大的酶家族，其成員目前已知有18個不入溶酶體的途徑不同，自噬分為:①巨自噬:細(xì)胞質(zhì)中可溶性同的亞型，根據(jù)種系發(fā)生和系列同源性分為4大類:Ⅰ蛋白和變性壞死的細(xì)胞器被囊泡樣雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體包(HDAC1、2、3和8)、Ⅱ(HDAC4、5、6、7、9和10)、Ⅲ(SIRT1裹后，自噬體通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)運輸至溶酶體，與之融～SIRT7)和Ⅳ(HDAC11)。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ為經(jīng)典家族，是合成自噬溶酶體進(jìn)行降解;②微自噬:溶酶體膜自身發(fā)生內(nèi)Zn2

4、+-依賴性的HDAC。Ⅰ類HDACs主要與酵母的轉(zhuǎn)錄因陷，直接將底物攝入溶酶體進(jìn)行降解;③分子伴侶介導(dǎo)的自子yRPD3相互作用，在不同的發(fā)育階段、不同的組織和細(xì)胞噬:分子伴侶Hsc-70識別底物蛋白分子的特定氨基酸序列類型中廣泛表達(dá)，主要定位在細(xì)胞核［2］。Ⅱ類HDACs具有并與之結(jié)合，形成分子伴侶—底物復(fù)合體，然后與溶酶體相［5］組織和時期特異性，HDAC6主要定位于細(xì)胞質(zhì)，而HDAC4、關(guān)膜蛋白2A型受體結(jié)合進(jìn)入溶酶體降解。自噬主要由5、7和9主要穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間，只在部分組織細(xì)自噬相關(guān)基因(Atg)編碼的蛋白完成。從低等生物到高等生

5、物，大部分Atg為高度保守性。Atg5和Atg6(beclin1)被證明胞中表達(dá)。Ⅲ類HDACs屬于Sirtuin家族，是酵母SIR2蛋白是巨自噬和微自噬的必要基因標(biāo)志，而溶酶體受體則被認(rèn)為在哺乳動物中的相似物，它不使哺乳動物的組蛋白去乙酰+［3］是分子伴侶介導(dǎo)的自噬標(biāo)志。LC3是酵母Atg8(Aut7/化，不屬于經(jīng)典的HDACs，是NAD-依賴的去乙酰化酶。Apg8)在哺乳動物的同系物，可作為自噬體的標(biāo)記蛋白。2HDAC6的分子結(jié)構(gòu)及作用基礎(chǔ)的質(zhì)量控制性自噬是不依賴于營養(yǎng)的“基本的”自HDAC6基因定位于X染色體p11．22-23區(qū)帶，約219

6、23噬，主要功能是通過選擇性地對蛋白質(zhì)聚集體和損壞的細(xì)胞bp，由位于41～677bp間的28個外顯子編碼。從蛋白質(zhì)結(jié)器(包括線粒體)的處理，加強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)量控制，對蛋白和構(gòu)來講，HDAC6含有1216個氨基酸，是目前發(fā)現(xiàn)的人類最細(xì)胞器的回收利用很重要。特異性地去除小鼠神經(jīng)元的大的蛋白質(zhì)。HDAC6獨特地?fù)碛袃蓚€高度同源的催化區(qū)Atg5和Atg7，導(dǎo)致了泛素陽性的蛋白聚集以及神經(jīng)元的進(jìn)域:一個起始于第215位氨基酸，另一個起始于第610位，而一步丟失，充分闡釋了自噬的這一活性。饑餓和應(yīng)激誘導(dǎo)的且均含有一個與泛素結(jié)合的富含半胱氨酸和組氨酸的鋅指自噬非

7、選擇性地降解細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物以及細(xì)胞器，為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)區(qū)域。C-末端的鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)既能與泛素化的錯誤折疊生存的大分子和能量，促進(jìn)細(xì)胞存活，超出安全范圍則導(dǎo)致蛋白結(jié)合，又能與肌動蛋白結(jié)合。體外去乙酰基活性位點主細(xì)胞死亡。研究顯示，盡管質(zhì)量控制自噬和饑餓誘導(dǎo)的自噬要位于C'端第二催化區(qū)域，即H611A。體內(nèi)HDAC6主要分共享依賴于溶酶體降解細(xì)胞質(zhì)組分的共同Atg機(jī)制，但二者布于胞質(zhì)、核周結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的生長前沿區(qū)，與包含p150的動［6］在功能、本質(zhì)和底物特異性上是不同的。力復(fù)合物相互作用。HDAC6在心、肝、腎、腦、胰腺等臟器4HDAC6與聚集體的形成錯誤

8、折疊及聚集的蛋白是許多年齡相關(guān)或遺傳性神經(jīng)基金項目:國家自然基金資助項目(30900460);河北省科技廳重點變性疾病共有的病理學(xué)標(biāo)志，