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1、組蛋白去乙酰化酶探究進(jìn)展 摘要：組蛋白去乙?；敢种苿┳鳛榭鼓[瘤藥，在一定程度上抑制腫瘤的增長(zhǎng)，使其進(jìn)一步分化并凋亡，在治療腫瘤上很相當(dāng)大的發(fā)展前景。目前在治療惡性實(shí)體腫瘤和血液腫瘤方面，已經(jīng)有超過(guò)二十種的組蛋白去乙?；敢种苿┛晒┻x擇，并且還進(jìn)行著上百個(gè)相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)。關(guān)鍵詞：組蛋白去乙?；?；組蛋白去乙酰化酶抑制劑；抗腫瘤7人體染色體是由很多基本單位組成的，組蛋白就是其中之一，而基因的表達(dá)過(guò)程中起著決定性作用的就是組蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾作用，其修飾方法中最重要的就是乙?；?。很多研究都發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與乙?；Ш庥嘘P(guān)系，組蛋白去乙?；冈诎┘?xì)胞中過(guò)量表
2、達(dá)是導(dǎo)致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制腫瘤增長(zhǎng)可以先抑制HDAC[1]。最近幾年，研究HDAC越來(lái)越深入，尤其國(guó)內(nèi)外已經(jīng)把抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)鎖定在組蛋白去乙?；傅囊种苿?。相比從前的抗腫瘤藥物，HDAC是一種全新的靶向抗腫瘤藥物，在低細(xì)胞毒性上具有明顯優(yōu)勢(shì)。世界上第一個(gè)HDACi藥物是2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的vorinostat，可以緊急治療急性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。另外天然產(chǎn)物FK228在2009年和2011年分別被批準(zhǔn)上市及被批準(zhǔn)用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療?，F(xiàn)在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的HDACi更是舉不勝舉，本文綜述了有關(guān)HDACi在臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)展的相關(guān)
3、情況。1組蛋白去乙?；阜诸?lèi)HDAC的種類(lèi)繁多，現(xiàn)在已經(jīng)分離出來(lái)了18個(gè)品種，根據(jù)他們的大小、包含的催化位點(diǎn)、在細(xì)胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以將其分為4個(gè)類(lèi)型：和酵母RPD3最相似的為Ⅰ型，他們都處于細(xì)胞核中并具有相同的催化位點(diǎn)；催化位點(diǎn)與HDAC1相同的屬于Ⅱa型，可以存在于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中，但是Ⅱb型的只能存在于細(xì)胞質(zhì)中，可以有兩個(gè)催化位點(diǎn)；Ⅳ型同時(shí)含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位點(diǎn)，有HDACⅡ獨(dú)自構(gòu)成。研究分析其晶體發(fā)現(xiàn)，以上三者只有在與AN離子螯合后才能發(fā)揮其催化作用，不一樣的是Ⅲ型具有特殊的催化機(jī)制[2]。2組蛋白去乙?；腹δ?DHA
4、C和組蛋白酰化轉(zhuǎn)移酶在組蛋白乙?；缴掀鹬餐{(diào)節(jié)的作用。HAT的機(jī)理大致為利用中和組蛋白尾端的賴(lài)氨酸殘基的正電荷，使帶負(fù)電荷的DNA分離，讓它們的核小體得到舒展，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄基因被激活，基因表達(dá)開(kāi)始，HDAC使基因轉(zhuǎn)錄這一過(guò)程被抑制。另外，某些非組蛋白控制著細(xì)胞穩(wěn)定性，而HDAC與這些細(xì)胞也有一定的關(guān)聯(lián)。在調(diào)控癌細(xì)胞增生方面Ⅰ型HDAC發(fā)揮著重要的作用，它起到作用的機(jī)理大致為可以和其他因子在活體上組合成蛋白復(fù)合物，并且Ⅰ型的HDAC3可以抑制很多核受體，還能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子TFⅡ-Ⅰ[3]。肌細(xì)胞增強(qiáng)因子MEF2可以和DNA一同作用于分化肌細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，
5、與之相關(guān)的就是Ⅱ型HDAC，其具有控制微小管活動(dòng)性的HDAC6。在募集功能上，HDAC10發(fā)揮著一定的作用。3組蛋白去乙?；敢种苿〩DAC抑制劑在抗腫瘤活性方面有很大的作用，可以讓許多種類(lèi)的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)的不同，大致可分為4類(lèi)：①苯甲酰胺類(lèi)：mocetinostat和MS-275等；②異羥肟酸類(lèi)：TSA，belinostat，vorinostat等；③環(huán)肽類(lèi)：Trapoxin和depsipeptide等；④短鏈脂肪酸：丙戊酸等。早在1999年，就有科學(xué)家解析成功了復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)，包括SAHA和TSA以及超嗜熱菌的組蛋白乙酰酶類(lèi)似物。結(jié)
6、果顯示，抑制活性所必需的條件是活性部位的Zn離子與抑制劑直接作用：在HDAC抑制劑內(nèi)含有能較好與活性部位Zn離子直接作用的金屬結(jié)合區(qū)，可以和酪氨酸、組氨酸等形成氫鍵，使連接區(qū)可以充分接觸狹窄的囊，使其邊緣和表面識(shí)別區(qū)相適應(yīng)，接觸更緊密[4]。隨著科技的發(fā)展和研究的深入，越來(lái)越多的抑制劑被發(fā)現(xiàn)，這使得HDAC的作用機(jī)制越來(lái)越透明化。7HDAC抑制劑可以作用于許多腫瘤細(xì)胞，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用的部位有膀胱、子宮、食管、卵巢、胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、骨、前列腺和肺等，可以讓這些細(xì)胞明顯出現(xiàn)增生抑制、細(xì)胞凋亡以及抑制細(xì)胞周期。并且很多研究發(fā)現(xiàn)，HDAC在克
7、制腫瘤對(duì)很多藥物抗藥性方面有很大作用，可能HDAC可以加強(qiáng)腫瘤對(duì)藥物敏感性是因?yàn)樗芨淖兡[瘤的表觀遺傳學(xué)，因而，現(xiàn)在正在進(jìn)行許多有關(guān)其他抗癌藥物與HDAC臨床聯(lián)合用藥的研究[5]。新型的HDAC可以降低用藥濃度，縮小用藥劑量，作用腫瘤譜很廣，并且可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡，在治療腫瘤方面有很廣闊的前景。4組蛋白去乙?；敢种苿┑呐R床評(píng)價(jià)現(xiàn)在已經(jīng)有超過(guò)10種HDAC抑制劑被用作惡型實(shí)體瘤和血液腫瘤的治療用藥，并進(jìn)行有相關(guān)的上百個(gè)臨床試驗(yàn)，本文選取部分作綜述。許多類(lèi)似結(jié)構(gòu)的候選藥物在藥物開(kāi)發(fā)者經(jīng)過(guò)大量臨床前研究篩選出來(lái)，因此這些臨床藥物是最具有成藥性的化合物
8、。大家都知道，能成藥的化合物活性也未必十分好，有些意想不到的不良反應(yīng)就是因?yàn)榛钚蕴靡鸬?。?/p>
