生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)

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1、第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述一、生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)是關(guān)于藥物制劑或劑型用于生命有機(jī)體(或組織)的科學(xué)。是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物劑型因素、機(jī)體生物因素與藥物效應(yīng)三者之間的相互關(guān)系的科學(xué)。(-)劑型因素1?藥物的某些化學(xué)因素如同一藥物的不同鹽、酉旨、絡(luò)合物或衍生物。2.藥物的某些物理因素如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。3.藥物的劑型及用藥方法。4?制劑處方中所用的輔料種類、性質(zhì)和用量。5.處方中藥物的配伍及相互作用。6.制劑的工藝過程、操作條件和貯存條件等。(二)生物因素主要包

2、括:1?種屬差異2?性別差異3.年齡差異新生兒因葡萄糖醛酸結(jié)合酶不足，加之腎功能發(fā)育不全，服用氯霉素后的消除過程受到影響，血藥濃度升高，易蓄積中毒而致“灰嬰綜合征”。又如肝臟對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化功能隨年齡增長(zhǎng)而降低，老年人使用主要經(jīng)肝臟代謝滅活的藥物，如苯巴比妥、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、n弭朵美辛、氨茶堿、三環(huán)類抗抑郁藥，血藥濃度可能增高1倍；同時(shí)半衰期往往延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng)。4.不同生理病理狀態(tài)導(dǎo)致的差異5.遺傳因素(三)藥物效應(yīng)包括治療效果、副作用和毒性，是藥學(xué)學(xué)科與藥學(xué)工作者關(guān)注的核心。二、藥物體內(nèi)過程吸收(absorption)是指藥物從用藥部位進(jìn)入體

3、循環(huán)的過程。藥物從體循環(huán)向各組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布(distribution)藥物在吸收過程或進(jìn)人體循環(huán)后，受腸道菌群或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝(metabolism)或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程稱排泄(excretion)。藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)(transport),而分布、代謝和排泄過程稱為處置(disposition),代謝與排泄過程稱為消除(elimination)。三、生物藥劑學(xué)的研究工作及其在新藥開發(fā)中的應(yīng)用(-)生物藥劑學(xué)的研究工作①研究藥物

4、的理化性質(zhì)對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為的影響；②研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響；③根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；④研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)系統(tǒng)的命運(yùn)；⑤研究新的給藥途徑與給藥方法；⑥研究中藥制劑的溶出度和生物利用度；⑦研究生物藥劑學(xué)的試驗(yàn)方法。（二）生物藥劑學(xué)在新藥開發(fā)中的應(yīng)用①新藥的合成與篩選中，需要考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素；②新藥安全性評(píng)價(jià)中，藥動(dòng)學(xué)研究可以為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；③新藥的制劑研究中，劑型設(shè)計(jì)的合理性需要用生物藥劑學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)；④新藥臨床前和臨床試驗(yàn)中，需要研究動(dòng)物和人體的藥動(dòng)學(xué)行為；⑤新藥上市后的變更，需要用生物

5、藥劑學(xué)進(jìn)行評(píng)估。第二節(jié)口服藥物的吸收一、藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收口服給藥的胃腸道吸收是藥物產(chǎn)生全身治療作用的重要前提。（-）生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1?生物膜的組成生物膜主要由膜脂和膜蛋白借助非共價(jià)鍵結(jié)合而形成，在膜的表面含有少量糖脂和糖蛋白。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇3種類型。調(diào)節(jié)雙分子層的流動(dòng)性，降低水溶性物質(zhì)的滲透性。在生物膜內(nèi)，蛋白質(zhì)與類脂質(zhì)（主要是磷脂）呈聚集狀態(tài)，類脂質(zhì)構(gòu)成雙分子層，雙分子層中的分子具有流動(dòng)性。膜中的蛋白質(zhì)也可發(fā)生側(cè)向擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。膜的這種結(jié)構(gòu)與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切。2.生物膜的性質(zhì)（1）膜的流動(dòng)性（2）膜的不對(duì)稱性：細(xì)胞膜

6、內(nèi)外兩側(cè)層面的組分和功能有明顯的差異，稱為膜的不對(duì)稱性。糖脂、糖蛋白只分布于細(xì)胞膜的外表面。（3）膜的選擇透過性：細(xì)胞膜具有選擇性。膜上特異性表達(dá)的載體蛋白是某些選擇性透過的載體。3.膜轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑藥物的吸收過程就是膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑有兩種。（1）跨細(xì)胞途徑：是藥物吸收的主要途徑，是指一些脂溶性藥物借助細(xì)胞膜的脂溶性、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的藥物借助膜蛋白的作用、大分子或顆粒狀物質(zhì)借助特殊細(xì)胞的作用等穿過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。（2）細(xì)胞間途徑：又稱細(xì)胞旁路途徑，是指一些水溶性小分子物質(zhì)通過細(xì)胞連接處的微孔而進(jìn)行擴(kuò)散的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制生物膜具有復(fù)雜的分

7、子結(jié)構(gòu)和生理功能，因而藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制呈多樣性。可分為三大類：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（或稱被動(dòng)運(yùn)輸）、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（或稱主動(dòng)運(yùn)輸）和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1?被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系指不需要消耗能量，生物膜兩側(cè)的藥物由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為單純擴(kuò)散（又稱被動(dòng)擴(kuò)散）和促進(jìn)擴(kuò)散（又稱易化擴(kuò)散）。（1）單純擴(kuò)散：系指藥物僅在其濃度梯度的驅(qū)動(dòng)下由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。單純擴(kuò)散屬于一級(jí)速率過程，符合Fick擴(kuò)散定律。對(duì)于給定藥物，藥物單純擴(kuò)散透過膜轉(zhuǎn)運(yùn)的速率與胃腸道中的藥物濃度呈線性關(guān)系。膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)是指物質(zhì)透過細(xì)胞間微孔按單純擴(kuò)散機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。通道介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)是指物質(zhì)借助

8、細(xì)胞膜上的通道蛋白形成的親水通道按單純擴(kuò)散機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。通道蛋白是一類內(nèi)在蛋白，不與被轉(zhuǎn)運(yùn)的