低分子肝素的作用機(jī)制及其臨床研究進(jìn)展

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1、低分子肝素的作用機(jī)制及其臨床研究進(jìn)展【摘要】目的介紹低分子肝素的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)展，使其更好的應(yīng)用于臨床。方法參閱多種相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)其進(jìn)行綜合、歸納，便于查閱。結(jié)果低分子肝素通過(guò)對(duì)凝血酶的抑制作用及對(duì)凝血活性因子xa(fxa)的抑制作用而影響患者的血栓形成和凝血能力。低分了肝素可顯著降低骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生，且具有良好的安全性，適當(dāng)提高劑量，效果更佳?！娟P(guān)鍵詞】低分子肝素；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用；進(jìn)展doi：10.3969/j.issn.1004-7484(s).2013.08.759文章編號(hào)：10

2、04-7484(2013)-08-4738-01低分子肝素(low-molecular-weightheparins,lmwh)是20世紀(jì)80年代在研究未分級(jí)肝素分子構(gòu)效時(shí)發(fā)現(xiàn)的一組分子量不均一的硫酸多糖混合物。與未分級(jí)肝素相比具有抗血栓作用強(qiáng)，出血副作用小，生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，抗凝作用強(qiáng)，對(duì)凝血因子影響小，出血并發(fā)癥少。可用于防治骨外科術(shù)后深靜脈血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛以及用于血液透析、體外循環(huán)等。其抗血栓形成主要機(jī)制在于通過(guò)與抗凝血酶及其復(fù)合物結(jié)合，加強(qiáng)對(duì)xa因子和凝血酶的抑制作用，平均分子量約為4

3、-6kdo具有選擇性抗凝血性比值一般為1.5-4.0,而普通肝素為1左右，分子量越低，抗凝血因子xa活性越強(qiáng)，這樣就使抗血栓作用與出血作用分離，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)。近年來(lái)，深靜脈血栓形成發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均呈逐年增多趨勢(shì)，尤其多見(jiàn)于下肢手術(shù)或創(chuàng)傷患者。有報(bào)道顯示股骨干骨折的患者深靜脈血栓形成發(fā)生率為30.6%,髓部骨折的發(fā)生率為15.7%o而人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈栓塞發(fā)生率為62.5%o低分子肝素的應(yīng)用為近年來(lái)深靜脈血栓形成的抗凝治療提供了新方法，為國(guó)內(nèi)外同行所接受。1抗血栓作用凝血酶的

4、激活是血栓形成的主要因素之一，傳統(tǒng)的防治靜脈血栓的方法之一是連續(xù)靜脈輸注ufh5d,此療法有較高的出血危險(xiǎn)性，lmwh因其藥動(dòng)學(xué)穩(wěn)定、血小板減少癥、出血危險(xiǎn)性小和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)lmwh有很強(qiáng)的抑制凝血酶的激活，lmwh還能抑制血小板聚集，減少暫時(shí)性血小板凝塊轉(zhuǎn)變成永久性血小板血纖蛋白凝塊的發(fā)生機(jī)率，能改變血液流變特性，降低血液黏度，維持血液正常的流動(dòng)，從而防止血栓的形成，因此，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。曹蘋(píng)等對(duì)lmwh的抗凝血和抗血栓作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明lmwh對(duì)凝血系統(tǒng)的作用低于ufh,而其抗

5、血栓作用大于ufholmwh還可預(yù)防手術(shù)后深靜脈血栓形成，在普通外科中，其預(yù)防dwt的效果和ufh大致相同；而在矯形外科中預(yù)防dvt和dvt治療過(guò)程中預(yù)防復(fù)發(fā)，lmwh的效果優(yōu)于ufho安寧飛等研究了mr為6400的lmwh的抗血栓作用，結(jié)果表明靜脈注射lmwh能明顯降低家兔高、中、低切比黏度，并顯著降低家兔體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性血栓濕重及干重；靜脈注射lmwh400,200iu/kg及300,150iu/kg能分別抑制家兔及小鼠腺昔二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集作用。2抗凝血作用肝素的抗凝作用一般認(rèn)為主要通過(guò)兩個(gè)方面：①對(duì)凝血

6、酶的抑制作用；②對(duì)凝血活性因子xa(fxa)的抑制作用。兩者都依賴(lài)于肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶iii(atiii)的結(jié)合。肝素與atiii結(jié)合的部位是一段特殊的戊糖序列，并且，二者結(jié)合之后，就會(huì)引起該蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，并使其活化。肝素結(jié)合的毗iii結(jié)合凝血酶和fxa的能力增強(qiáng)，其中肝素抑制凝血酶的作用不但要求肝素與atiii的結(jié)合，還同時(shí)要求肝素與凝血酶的直接結(jié)合。這就需要肝素分子有足夠的長(zhǎng)度，但肝素增強(qiáng)atiii抑制fxa的作用不需要肝素與fxa直接接觸,此種作用對(duì)肝素?zé)o最低mr上的要求。低分子肝素抗血栓作用

7、較普通肝素強(qiáng)，研究表明，Imwh由于片斷較短，大部分分子長(zhǎng)度均低于18個(gè)單糖的長(zhǎng)度，因此其抗凝血酶的作用遠(yuǎn)低于其抗fxa作用。3低分子肝素在骨科大手術(shù)后的應(yīng)用靜脈血栓栓塞癥是一種常見(jiàn)而復(fù)雜的疾病。包括肺栓塞和靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis,dvt)o在骨科大手術(shù)后如全髓關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換等下肢的手術(shù)及創(chuàng)傷后容易發(fā)生，骨科大手術(shù)病人進(jìn)行預(yù)防性應(yīng)用低分了肝素取得了一定的效果。邢慶勝等選擇68例骨盆及下肢大手術(shù)病人，術(shù)后6h開(kāi)始應(yīng)用低分子肝素3000iu皮下注射，以后每日2次3000iu

8、皮下注射，7-10d停藥。觀察切口引流量及性狀，監(jiān)測(cè)術(shù)后血小板變化，結(jié)果表明術(shù)后出血量無(wú)明顯增加，血小板未見(jiàn)明顯減少。說(shuō)明低分子肝素在骨科手術(shù)后應(yīng)用是安全的，能有效預(yù)防骨科大手術(shù)后下肢靜脈血栓的發(fā)生且不引起術(shù)后出血增多。通過(guò)歷史性對(duì)照研究，選取競(jìng)關(guān)節(jié)置換術(shù)后和脊柱內(nèi)固定術(shù)后病人，根據(jù)性別、年齡、病因、術(shù)式、不良反應(yīng)、用藥情況進(jìn)行分組對(duì)照研究對(duì)比觀察低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床效果。