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1、肝素及其衍生物的抗腫瘤作用研究進展【關(guān)鍵詞】肝素;低分子量肝素;血管內(nèi)皮細胞;細胞外基質(zhì);血管平滑肌 未分級肝素(UFH)和低分子量肝素(LMH還有其他廣泛的生物學(xué)活性，如抗腫瘤、抗血管生成及抗炎作用?！ ?UFH和LMOUS研究，試驗組患者給予LMALT研究是在具有惡性腫瘤但沒有靜脈血栓栓塞的302例患者身上進行的另外一項試驗。試驗組和對照組分別給予6ALT的基本結(jié)果與FAMOUS研究類似，并且發(fā)現(xiàn)LMVECs)的激活，腫瘤新生血管的形成是由MVECs驅(qū)動的。MVECs的激活使得基底膜降解，內(nèi)皮細胞進入間質(zhì)基質(zhì)，
2、最后增殖并形成毛細血管樣管狀結(jié)構(gòu)。②UFH影響MVECs和其所侵及的基質(zhì)的相互作用，腫瘤能釋放多種生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、分散因子等。這些血管生長因子可以與內(nèi)皮細胞表面的具有高親合性受體相結(jié)合，并與其他的細胞因子相協(xié)調(diào)，刺激血管的形成。UFH和硫酸乙酰肝素調(diào)節(jié)生長因子與其受體的結(jié)合，影響內(nèi)皮細胞對生長因子的敏感性與肝素的種類有關(guān)。Alok等在人奇靜脈MVECs進行的體外試驗表明，肝素對內(nèi)皮細胞增殖的抑制作用依賴于肝素分子量。6000D的LMVECs增殖的程度是一樣的
3、?！ ?.1.2UFH和LMVECs激活后，在纖維蛋白基質(zhì)的聚合過程中如果存在UFH，內(nèi)皮細胞形成毛細血管樣結(jié)構(gòu)是增強的;但如果存在LH，這個過程是抑制的〔6〕。這表明，UFH和LH雖然都能通過凝血酶和纖維蛋白對血管形成產(chǎn)生影響，但最終的作用是存在差異的?！ ?.1.5UFH和LM)、蛋白水解酶影響血管形成內(nèi)皮細胞在侵入ECM前必須先與黏附蛋白結(jié)合，而肝素能與許多黏附蛋白(如纖結(jié)素、玻璃粘連蛋白和層粘連蛋白)結(jié)合，因此能影響內(nèi)皮細胞的進入ECM。UFH與黏附蛋白的結(jié)合抑制了內(nèi)皮細胞進入ECM從而抑制了血管的形成。蛋
4、白酶的激活能水解ECM，使得激活的內(nèi)皮細胞能夠進入其中。①UFH和LM的降解〔8〕，不利于內(nèi)皮細胞進入ECM。②UFH和LM中硫酸乙酰肝素的糖苷鍵。腫瘤細胞分泌的肝素酶與蛋白酶相協(xié)調(diào)來達到對機體組織的降解和隨后的細胞侵入。在體外實驗中，肝素能抑制腫瘤細胞肝素酶的活性。肝素對肝素酶的抑制降低了肝素酶對ECM的分解，減少了腫瘤細胞向外侵襲擴散的機率〔9〕?！ ?.2UFH和LMC)的增殖 2.2.1UFH和LMC增殖特點：①不論在體內(nèi)還是在體外，肝素都能降低SMC的有絲分裂。②肝素除了能直接結(jié)合在SMC的表面抑制其增
5、殖，還能通過結(jié)合內(nèi)源性的生長因子和細胞因子、替代生長因子的結(jié)合部位抑制細胞的增殖。③肝素抑制增殖的作用與其所帶的陰性電荷有關(guān)。④處于不同狀態(tài)的SMC對肝素的反應(yīng)不完全一樣。脫離靜止狀態(tài)的血管SMC對肝素的敏感性是處于指數(shù)增長的細胞的50到100倍。然而，指數(shù)增殖狀態(tài)的人奇靜脈SMC對肝素的反應(yīng)比靜止的更明顯。⑤肝素很有可能作用在細胞周期的G1期，而且要產(chǎn)生最大的抑制效應(yīng)，肝素必須作用在SMC進入S期之前〔10〕。⑥其他部位的SMC，如氣道及腸道SMC、子宮肌層及子宮肌瘤的SMC及腎系膜細胞的生長也能被肝素抑制?！ ?/p>
6、2.2.2UFH和LMC增殖的途徑①肝素引起細胞在G1期的積聚。肝素能誘導(dǎo)VSMC的p27KIP1蛋白的改變，p27KIP1蛋白的改變能抑制CDK-2的活性，阻止細胞從G1進入到S期和延長G1期，最終導(dǎo)致細胞有絲分裂活性降低。進一步的研究表明，p27KIP1蛋白的改變發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后的水平〔11〕。②能被肝素或硫酸乙酰肝素調(diào)節(jié)的其他蛋白還有酪蛋白激酶Ⅱ、肝素結(jié)合細胞因子和組蛋白等轉(zhuǎn)錄因子。③肝素能夠抑制原癌基因如c-fos和c-myc的表達，并且是在mRNA水平;干擾蛋白激酶C(PKC)通路，對PKC/MAPK//Ju
7、n/Fos/AP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生直接的影響。④Patel等的研究發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA激活的蛋白激酶(double-strandedRNA-activatedproteinkinase，PKR)亦參與了肝素的抗血管平滑肌增殖的過程〔12〕?！ ?.2.3不同種類的UFH和LMOUS)〔J〕.JClinOncol，2004;22(10)：1944-8. 2KlerkCP，SmorenburgSM，OttenHM,etal.Theeffectofloolecularalignancy〔J〕.JClinOncol，2005;2
8、3(10)：2130-5. 3AltinbasM，CoskunHS，ErO,etal.Arandomizedclinicaltrialofbinationchemotherapyolecular-allcelllungcancer〔J〕.JThrombHaemost,2004;2(8)：1266-71. 4IcliF，AkbulutH，UtkanG,et
