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《自噬誘導(dǎo)的耐受與腫瘤化療的研究進(jìn)展》由會員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、自噬誘導(dǎo)的耐受與腫瘤化療的研究進(jìn)展谷涉群1(綜述)姚文秀2(通訊作者)△黃建鳴3(審校)(1郴州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科湖南郴州423000)(2四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科四川成都610041)(3四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所四川成都610041)【摘要】自噬是細(xì)胞在各種應(yīng)激下維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的代謝過程,許多研究表明化療誘導(dǎo)的自噬對腫瘤具有保護(hù)作用,因而抑制自噬將逆轉(zhuǎn)腫瘤對化療的耐受,具有抗腫瘤作用?!娟P(guān)鍵詞】自噬化療耐受腫瘤【中圖分類號JR73-36+1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A【文章編號)2095-1752(2012)19-0103-03自噬是細(xì)胞通過降解多余和失去功能的細(xì)胞器以及蛋白質(zhì)以維持自身
2、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種代謝過程,在細(xì)胞遇到應(yīng)激時這種代謝過程異?;钴S⑴。同樣在腫瘤細(xì)胞中也存在自噬,但是這種自噬具有促進(jìn)或抑制腫瘤牛長的雙重特性,一方面功能性自噬抑制壞死和炎癥導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性,另一方面,腫瘤細(xì)胞在受到代謝應(yīng)激下,自噬給腫瘤細(xì)胞提供能量,從而避免由此帶來的損傷。然而,在腫瘤治療中,化療誘導(dǎo)的自噬是否引起化療耐受或是通過自噬發(fā)揮作用尚存在著爭議。在臨床前實驗中,抗瘧疾藥氯喋和為氯喋通過抑制溶酶體功能而抑制自噬,氯唾與化療聯(lián)合可增加其對腫瘤細(xì)胞的毒性作用,因而自噬在臨床腫瘤治療中的作用還需要進(jìn)一步明確,我們可以通過抑制自噬來達(dá)到治療腫瘤的目的。1.自噬過程自噬是細(xì)胞在各種應(yīng)激
3、下的一種重要代謝過程,包括三種形式:巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[2],整個自噬過程分為起始、成核、延伸、封閉、成熟和降解六個階段,在自噬起始階段,通過高爾基復(fù)合物、內(nèi)涵體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和胞漿膜等模型結(jié)構(gòu)形成自噬膜(雙層隔離膜結(jié)構(gòu))包繞聚集的細(xì)胞器和蛋白后形成雙膜囊泡結(jié)構(gòu)稱之為自噬體[3]。自噬體與酸化的溶酶體囊泡融合形成自噬溶酶體,通過溶酶體水解酶降解囊泡內(nèi)物質(zhì)和內(nèi)層膜而發(fā)揮自噬作用。通過對酵母自噬相關(guān)基因ATG(autophagyrelatedgene)的研究中發(fā)現(xiàn),它們編碼的蛋白質(zhì)在自噬的誘導(dǎo)、產(chǎn)生、成熟、再循環(huán)中起著重要作用,而大多數(shù)真核生物的ATG與酵母同源oBec
4、linl基因與ATG6同源,它所編碼的蛋白Beclinl是一種Bcl-2家族反應(yīng)蛋白,位于細(xì)胞漿的線粒體、高爾基體和核周膜上,是PI3(磷酸肌醇3)激酶復(fù)合物成分,通過磷酸化PI(磷脂酰肌醇)為3■磷脂酰肌醇(PI3P),募集胞漿內(nèi)含-FYVE■或?PX■基序的蛋白質(zhì)作用于自噬膜的形成⑷。ATG8編碼蛋白在人類有3種同源體:GABARAP(γ-M基丁酸受體相關(guān)蛋白)、GATE-16(高爾基相關(guān)ATP酶增強(qiáng)子)和LC3(微管相關(guān)蛋白3),LC3位于胞漿,包括LC3?I和LC3?II兩種形式,LC3被ATG4同源體ATG4Hatg4B加工形成LC3-I,在泛索酶作用下與磷脂酰
5、乙醇胺(PE)連接形成LC3-II,在自噬體形成過程中始終連接在自噬膜上,其含量的多少與自噬膜囊泡的數(shù)量多少呈正相關(guān)⑸,認(rèn)為LC3?II和Beclinl是自噬相關(guān)標(biāo)志。自噬溶酶體進(jìn)一步發(fā)揮作用還需要溶酶體內(nèi)正?;钚运饷傅膮⑴c,而氯嗤及其衍生物是一種趨溶酶體藥,可選擇性進(jìn)入溶酶體,抑制磷脂酶A2、溶血磷脂?;饷敢约皢熙;视椭久富钚裕瑥亩种扑嵝砸蕾囆宰允勺饔?導(dǎo)致自噬體內(nèi)物質(zhì)不能被溶酶體降解而引起自噬性囊泡在細(xì)胞內(nèi)堆積,溶酶體膜通透性改變使溶酶體腫脹、破裂而致細(xì)胞死亡。1.自噬與腫瘤2.1自噬與腫瘤發(fā)生自噬在腫瘤中的作用最初是通過對Atg6相關(guān)蛋白Beclinl的研究,Bec
6、linl位于腫瘤細(xì)胞染色體的易感位點(diǎn)上,在人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及非小細(xì)胞肺癌中單等位基因刪除率較高,通過對比發(fā)現(xiàn)人非小細(xì)胞肺癌組織比周圍正常組織Beclinl表達(dá)低,Beclinl表達(dá)減少體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞增殖,降低體內(nèi)腫瘤形成并HBeclinl突變增加小鼠DNA的不穩(wěn)定性,促進(jìn)腫瘤發(fā)生[6]。同樣發(fā)現(xiàn)在其他多種不同類型腫瘤中自噬相關(guān)基因的改變,包括NK細(xì)胞惡性腫瘤中agt5缺失[7],結(jié)腸癌中⑻,下調(diào)正調(diào)節(jié)自噬因子Bax連接蛋白-l(Bif-l)的表達(dá)。在動物模型中,敲除Atg4c的小鼠纖維肉瘤的發(fā)生明顯增加[9],這些研究都說明自噬抑制腫瘤的形成并不僅僅是自噬通路中某一成分
7、的作用,而是它們共有的特性,即我們阻斷自噬通路上任一成分而抑制自噬就可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。抑制自噬導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制并不清楚,有研究指出自噬有缺陷的細(xì)胞相對于正常細(xì)胞在代謝應(yīng)激下,DNA雙鏈斷裂和基因擴(kuò)增將顯著增加[10]。在Beclinl雜合子小鼠乳腺3D形態(tài)觀察中發(fā)現(xiàn),受到代謝應(yīng)激的中央腺泡細(xì)胞DNA損傷及細(xì)胞死亡速度明顯加快[口]?;谝陨涎芯浚琖hite等認(rèn)為自噬的缺損促進(jìn)DNA損傷,從而導(dǎo)致細(xì)胞在代謝應(yīng)激中突變率增加,最終導(dǎo)致腫瘤形成。然而在他們實