人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗的研究進(jìn)展

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1、人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗的最新研究進(jìn)展王小兵張偉中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所生物檢測(cè)中心摘要:人乳頭狀瘤病毒（HPV,humanpapi1lomavirus）感染是宮頸癌的主要病因。清除HPV感染和阻斷由HPV感染所引發(fā)的宮頸癌前病變的進(jìn)展尚缺乏理想的方法。目前，國(guó)際上已有20多種HPV相關(guān)疫苗已進(jìn)入動(dòng)物和臨床試驗(yàn)階段，主要分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，主要制劑形式是蛋白質(zhì)、核酸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示HPV疫苗將在預(yù)防HPV感染及治療由感染所引起的相關(guān)疾病方面將有重要作用。關(guān)鍵詞：人乳頭狀病毒疫苗進(jìn)展中圖分類號(hào)：R730.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A人乳頭狀病毒是一種無(wú)包膜的DN

2、A病毒，目前已發(fā)現(xiàn)100多型別，主要感染生殖道粘膜和口腔、咽部上皮粘膜細(xì)胞等，是宮頸癌的主要病因，在我國(guó)婦女宮頸癌組織中HPV感染率大于95%,其中高危型HPV如16、18型占90%以上，世界范圍內(nèi)每年有40萬(wàn)新發(fā)宮頸癌病例，20萬(wàn)人死于該病[1]。HPV感染與宮頸上皮不典型增生及粘膜生殖道尖銳濕疣發(fā)病關(guān)系密切。因此，研制HPV疫苗來(lái)預(yù)防HPV感染和治療HPV感染引起的相關(guān)疾病對(duì)于保護(hù)廣大婦女身體健康具有重要價(jià)值。一.HPV疫苗的分型1.HPV疫苗可分為預(yù)防性和治療性兩種類型1.1HPV預(yù)防性疫苗：可阻斷HPV感染皮膚和粘膜，一般由病毒衣殼蛋白L1或L1+L2組成，在細(xì)胞內(nèi)可自我組裝成

3、空心病毒樣顆粒（VLPs）[2],它具有與完整病毒相同的抗原空間表位，可激發(fā)機(jī)體的CD4+淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，刺澈機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體。預(yù)防型疫苗種類較少，主要以HPV病毒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)形式存在。1.2HPV治療性疫苗：可淸除由11PV感染所引起的腫瘤殘存病灶、宮頸不典型增生（CIN）及生殖器尖銳濕疣，阻斷低危型病變向高危型及癌癥的轉(zhuǎn)變過(guò)程。主要分為蛋白質(zhì)疫苗和基因疫苗。HPV引發(fā)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化并最終導(dǎo)致癌變主要由于HPV轉(zhuǎn)化基因E6、E7造成，E6可誘發(fā)P53的降解，E7可抑制Rb的抑癌功能。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在宮頸上皮細(xì)胞發(fā)生癌變的整個(gè)過(guò)程中必須有E6、E7基因的持續(xù)表達(dá)，故E6、E

4、7已成為HPV治療性疫苗研究焦點(diǎn)。另外，由于HPV基因組已整合于基底層細(xì)胞染色體中，病毒復(fù)制需要El、E2的表達(dá)，因此國(guó)際上有用El、E2來(lái)設(shè)計(jì)治療性疫苗的研究報(bào)道。1.2.1HPV治療性蛋白疫苗：該疫苗的抗原部分一般采用E6或（和）E7,E7免疫原性優(yōu)于E6,E6/E7融合后可提高免疫效果，在使用或不使用佐劑的情況下均可產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)。由于E6、E7蛋白本身的免疫原性較弱以及具有潛在的致癌性，而且野生型的E6、E7不易被降解，不利于抗原的遞呈，因此HPVE6、E7疫苗多經(jīng)修改或融合其它蛋白以提高其免疫效果。蛋白質(zhì)疫苗又分為多肽疫苗，融合蛋白疫苗，嵌合疫苗等。多肽疫苗：E6、E7與人

5、HLA型相配的多肽片段，使用佐劑誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生CTL反應(yīng)來(lái)治療HPV感染。如E7肽段疫苗。嵌合蛋白疫苗：HPV晚期蛋白L1和L2的末端與早期蛋白相融合，以激發(fā)對(duì)早期蛋白的免疫。如LI-E7、L2E7(TA-GW)、L2E7E6(TA-CIN)等。融合蛋白疫苗：由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合有其它蛋白，能更好的激發(fā)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫功能。如E6/E7、HSP/E7融合蛋白等。1.2.2HPV治療性基因疫苗：基因疫苗可分為DNA和RNA兩種。采用基因載體攜帶E6或E7基因進(jìn)入抗原呈遞細(xì)胞，并持續(xù)表達(dá)抗原蛋白分子，免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原后被激活清除感染HPV的細(xì)胞?；蛞呙缈沙掷m(xù)表達(dá)抗原，

6、并易于構(gòu)建和改造，易于制成多價(jià)疫苗，不需要佐劑，熱穩(wěn)定性好，成本低廉等，但同時(shí)存在免疫效果弱和重組復(fù)活等安全性問(wèn)題。1.2.2.1DNA疫苗：采用病毒載體或其他載體攜帶I1PV早期基因，如重組有E7的牛痘病毒疫苗、腺病毒疫苗、腺相關(guān)病毒疫苗，一些疫苗還混合有APC的表面受體的相應(yīng)配體、化學(xué)澈活劑等，還有學(xué)者將DNA疫苗中融合有可引導(dǎo)抗原至細(xì)胞內(nèi)降解的序列、致細(xì)胞死亡的序列等。DNA疫苗的主要問(wèn)題為HPV基因整合后具有潛在危險(xiǎn)，而且不具有內(nèi)在的擴(kuò)增能力，以及不能在體內(nèi)擴(kuò)散而影響其效用的發(fā)揮。1.2.2.2RNA疫苗：具有RNA復(fù)制子可自我復(fù)制［3］。采用a病毒SINrep5作為復(fù)制子，融

7、合有早期基因片段和其他基因片段，如單純皰疹病毒外殼蛋白基因(VP22)、結(jié)核桿菌熱休克蛋白基因(HSP70)和定位到內(nèi)體、溶酶體的信號(hào)蛋白基因(LAMP-1)oRNA疫苗常采用肌肉注射，疫苗RNA可在肌肉細(xì)胞中大量復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞裂解，大量的RNA被APC獲得，或在肌肉細(xì)胞中翻譯成蛋白后分泌到細(xì)胞外被APC獲得，通過(guò)MHCI途徑激發(fā)抗HPV早期蛋白的細(xì)胞免疫。另夕卜，RNA疫苗還能激活NK細(xì)胞，增強(qiáng)免疫激活功能。RNA疫苗不整合入基因組，并且不含有