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1、分子影像學(xué)與藥物開發(fā)高等藥物化學(xué)內(nèi)容概要分子影像學(xué)簡(jiǎn)介基本技術(shù)標(biāo)記靶標(biāo)藥物篩選分子影像技術(shù)與腫瘤分子影像中的生物標(biāo)志物展望一分子影像學(xué)簡(jiǎn)介分子影像學(xué)（Molecularimaging)，是指運(yùn)用影像學(xué)的方法，對(duì)活體狀態(tài)下的生物學(xué)過程進(jìn)行細(xì)胞及亞細(xì)胞層面的定性及定量的研究。定義基本思路：用特異性探針對(duì)體內(nèi)特定組織、細(xì)胞或分子進(jìn)行標(biāo)記。無創(chuàng)傷實(shí)時(shí)觀測(cè)高特異性高分辨率優(yōu)勢(shì)可反復(fù)檢測(cè)降低開發(fā)成本縮短開發(fā)周期幫助早期藥物篩選提高開發(fā)效率新藥研發(fā)二基本技術(shù)1.Optical(fluorescenceandbioluminescence)imaging光學(xué)成像2.Positronemissiontomog
2、raphy(PET)正電子發(fā)射型斷層顯像3.Singlephotonemissioncomputedtomography(SPECT)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)4.Magneticresonanceimaging(MRI)核磁共振成像5.Ultrasoundimaging超聲成像6.Computedtomography(CT)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描基本技術(shù)優(yōu)劣三靶標(biāo)成像靶標(biāo)成像抑制靶點(diǎn)的檢測(cè)常見靶標(biāo)：受體、酶、報(bào)告基因等。1.1靶標(biāo)成像:αVβ3整合素的成像[18F]galacto-RGD（短肽）標(biāo)記αVβ3整合素（腫瘤遷移相關(guān)蛋白）PET技術(shù)（正電子發(fā)射斷層掃描）其它靶標(biāo)成像分別用放射抗體法、
3、量子點(diǎn)多光學(xué)成像、擴(kuò)散熒光層析成像技術(shù)對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行成像。實(shí)例：RAS的動(dòng)態(tài)檢測(cè)RAS激活的體內(nèi)探針構(gòu)建RAS：一種信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白，位于細(xì)胞內(nèi)膜。RAS在細(xì)胞的激活過程內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)后對(duì)RAS的成像。旁觀FRET法觀察內(nèi)生Ras把CFP-RBD招募到膜上。抑制靶點(diǎn)的檢測(cè):PET檢測(cè)靶點(diǎn)抑制圖A：αvβ3整合素被五環(huán)肽RGDfV（藥物）阻斷的過程。腫瘤植入→注入放射性探針18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）→加藥→PET掃描圖B：Hsp90被17AAG阻斷的過程。抑制靶點(diǎn)的檢測(cè):動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI監(jiān)視靶點(diǎn)抑制四藥物篩選雌激素受體藥物篩選雷帕霉素類藥物篩選配體誘導(dǎo)雌激素受體折疊雌激
4、素受體藥物篩選雌激素受體藥物篩選雌激素受體體內(nèi)情況雷帕霉素類藥物篩選:篩選介導(dǎo)蛋白-蛋白相互作用的藥物:互補(bǔ)熒光成像五分子影像技術(shù)與腫瘤藥物對(duì)腫瘤代謝的影響藥物對(duì)腫瘤增殖的影響藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡血管生成5.1觀察藥物對(duì)腫瘤代謝的影響PET成像可觀察癌細(xì)胞中物質(zhì)的代謝（氨基酸，葡萄糖，脂質(zhì)）18F標(biāo)記的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一種脫氧葡萄糖類似物，可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能進(jìn)一步參與糖代謝因而聚集）對(duì)氨基酸和脂質(zhì)的標(biāo)記11C、18F標(biāo)記氨基酸，原理是癌細(xì)胞對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)；14C標(biāo)記膽堿，原理是癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞膜成分卵磷脂的需求量大。18F標(biāo)記的FDG顯示
5、腫瘤分布（PET掃描）淋巴瘤病人化療前后的PET結(jié)果5.2觀察藥物對(duì)腫瘤增殖的影響對(duì)細(xì)胞增殖情況進(jìn)行顯影，可評(píng)估一些抗增殖藥物的藥效。如：法尼基轉(zhuǎn)移酶(?farnesyltransferase）抑制劑、周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑FLT（18F標(biāo)記的胸腺嘧啶類似物）評(píng)價(jià)藥物對(duì)胸苷酸合成酶的抑制其它細(xì)胞增殖標(biāo)記物：124I-iododeoxyuridine(IUdr)2′-fluoro-5-(11C-methyl)-1-β-d-arabino-furanosyluracil(FMAU)5.3觀察藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡原理膜聯(lián)蛋白V（AnnexinV）與磷脂
6、酰絲氨酸親和性高。而在細(xì)胞早期凋亡階段，磷脂酰絲氨酸從細(xì)胞中釋放。因此觀察AnnexinV在集體中的位置可觀察藥物誘導(dǎo)凋亡的效果。非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受環(huán)磷酰胺-阿霉素-長(zhǎng)春新堿-腎上腺皮質(zhì)激素治療后，用99mTc-AnnexinV進(jìn)行成像BelhocineTetal.ClinCancerRes2002;8:2766-2774?2002byAmericanAssociationforCancerResearchA（左）為頸部和胸腔的CT結(jié)果；A（中，右）為18FDGPET掃描結(jié)果。B為AnnexinV的成像結(jié)果。左圖是化療時(shí)的成像結(jié)果，右為化療48h后的成像結(jié)果?？梢夾nnexin
7、V在腫瘤處聚集。C為CT和PET結(jié)果，顯示病灶消失。5.4觀察腫瘤血管的生成血管生成中的主要效應(yīng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）,VEGFR,αVβ3,integrin,matrixmetalloproteinases(MMPs)被選為抑制血管生成的靶標(biāo)，也是分子成像的靶分子。例如，用99mTc-HYNIC標(biāo)記的VEGF。腫瘤部位的VEGF濃度降低代表藥物抑制血管生成效果明顯。注：99mTc-HYNIC，高锝
