胰島素抵抗肥胖大鼠中orexin A及其受體1調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的分子機(jī)制研究

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1、分類(lèi)號(hào)：R58單位代碼：10159密級(jí)：公開(kāi)學(xué)號(hào)：201010095博士學(xué)位論文中文題目：胰島素抵抗肥胖大鼠中orexinA及其受體1調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的分子機(jī)制研究英文題目：TheeffectsandmolecularmechanismsoforexinAandOX1RonthefunctionofpancreaticβcellsinobeseIRrats論文作者：索琳娜指導(dǎo)教師：趙玉巖教授學(xué)科專(zhuān)業(yè)：內(nèi)科學(xué)完成時(shí)間：2018年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文胰島素抵抗肥胖大鼠中orexinA及其受體1調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能的分子機(jī)制研究Theeffec

2、tsandmolecularmechanismsoforexinAandOX1RonthefunctionofpancreaticβcellsinobeseIRrats論文作者索琳娜指導(dǎo)教師趙玉巖教授申請(qǐng)學(xué)位醫(yī)學(xué)博士培養(yǎng)單位第一臨床學(xué)院一級(jí)學(xué)科臨床醫(yī)學(xué)二級(jí)學(xué)科內(nèi)科學(xué)研究方向內(nèi)分泌與代謝病學(xué)論文起止時(shí)間2011年6月—2018年10月論文完成時(shí)間2018年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)（遼寧）2018年10月I中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：本論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行的研宄工作及取得的研宄成果，論文中除加以標(biāo)注的內(nèi)容外，不包含其他人或

3、機(jī)構(gòu)己經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研宄成果１，也不包含本人為獲得其他學(xué)位而使用過(guò)的成果。對(duì)本研宄提供貢獻(xiàn)的其他個(gè)人和集體均己在文中進(jìn)行了明確的說(shuō)明并表示謝意。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。論文作者簽名：ｆＰ日期：＞以年Ｈ月日ｆ中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交學(xué)位論文的原件、復(fù)印件和電子版，允許學(xué)位論文被查閱和借閱。本人授權(quán)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮

4、印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編學(xué)位論文。保密（），在適用本授權(quán)書(shū)。（保密：請(qǐng)?jiān)诶ㄌ?hào)＿年后解密內(nèi)“劃廠）論文作者簽名：指導(dǎo)教師簽名：日期：Ｑ年ｋ月日日期：扣４年仏月ｆ日ｆＩＩ中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文摘要前言：目前隨著人們生活方式的改變，肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，而這些疾病都有共同的發(fā)病基礎(chǔ)“胰島素抵抗”。因此，有關(guān)胰島素抵抗方面的研究一直是內(nèi)分泌界的研究熱點(diǎn)。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為：胰島素抵抗的原因是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷。既往關(guān)于胰島素抵抗的研究多集中在肝臟、骨骼肌、脂肪等胰島素作用的外周組織，而近年來(lái)的研究表明

5、，胰島β細(xì)胞除了分泌胰島素，本身也存在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，胰島β細(xì)胞本身的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)維持其數(shù)量、生長(zhǎng)、分泌功能均起重要作用，而胰島β細(xì)胞本身的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的缺陷將導(dǎo)致β細(xì)胞功能的紊亂，最終參與肥胖癥、糖尿病以及其他代謝紊亂性疾病的發(fā)生。增食欲素A（orexinA）和增食欲素B（orexinB）是1998年由兩組科學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的下丘腦神經(jīng)肽，通過(guò)激活兩種G蛋白偶聯(lián)受體而發(fā)揮作用，分別為增食欲素受體1（orexinreceptor1，OX1R）和增食欲素受體2（orexinreceptor2，OX2R）。其中OX1R是首先被發(fā)現(xiàn)的，且與o

6、rexinA有較高的親和性。越來(lái)越多的研究表明，orexin系統(tǒng)在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)及多種外周組織中均有表達(dá)。大量的資料顯示，orexinA及其受體參與多種生理功能的調(diào)節(jié)，包括攝食、睡眠-覺(jué)醒、生長(zhǎng)、生殖、應(yīng)激、能量代謝平衡及內(nèi)分泌等。最近的研究表明，orexinA及其受體還參與細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)控。1999年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠胰腺組織有orexinA、OX1R的表達(dá)，說(shuō)明orexinA及其受體OX1R參與胰島細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)orexinA可在體內(nèi)、體外影響胰島素的分泌，但結(jié)論并不一致，且機(jī)制尚不清楚。另外，關(guān)于orexinA及其受體O

7、X1R對(duì)胰島細(xì)胞增殖、凋亡的影響鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)高脂飲食喂養(yǎng)建立胰島素抵抗肥胖大鼠模型，應(yīng)用高胰島素-正常葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)證實(shí)模型的建立，觀察orexinA及其受體OX1R，胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路IRS-1、IRS-2/PI3K/Akt在胰島素抵抗肥胖大鼠體內(nèi)的表達(dá)改變，觀察orexinA及其受體OX1R對(duì)胰島β細(xì)胞胰島素分泌、細(xì)胞的增殖與凋亡的調(diào)節(jié)，orexinA及其受體OX1R對(duì)體外培養(yǎng)的INS-1細(xì)胞IRS-1、IRS-2/PI3K/Akt等胰島素受體后信號(hào)通路蛋白表達(dá)水平的影響，及orexinA及其受體OX1R對(duì)體外培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞增殖

8、的影響，探討orexinA及其受體OX1R對(duì)胰島β細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用及其可能的分子機(jī)制。III中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文實(shí)驗(yàn)