胰島素分子與受體結(jié)合的機(jī)制

《胰島素分子與受體結(jié)合的機(jī)制》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。

1、固計(jì)季1991年7月B輯第7期胰島素分子與其受體結(jié)合的可能機(jī)制梁棟材常文瑞張季平萬(wàn)柱禮{中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，北京100080)摘要以最小二乘疊合技術(shù)和圖象顯示技術(shù)對(duì)DPI、Z-鋅胰島素及其他一些衍生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入的比較和分析，確認(rèn)與受體分子的結(jié)合相互作用是發(fā)生在胰島素分子的一個(gè)兩性表面上，其中部是由許多疏水殘基構(gòu)成的面積約150A的疏水表面，而一些極性基團(tuán)在其周圍構(gòu)成親水帶區(qū)．疏水表面通常被運(yùn)動(dòng)性很大的B鏈援端肽段所覆蓋，不受極性溶劑分子的干擾．兩性表面在方位上與分子在二體中的締合面構(gòu)成約2O。的夾角．Al。L。Trp胰島素及Al·D-

2、Trp胰島素結(jié)構(gòu)詳細(xì)的比較結(jié)果，既很好地解釋了兩者在生物活性上的顯著差異，又進(jìn)一步確認(rèn)了我們所提出的胰島素分子與其受體結(jié)合的作用模型．關(guān)鍵詞：胰島素結(jié)構(gòu)與功能，胰島素分子與其受體結(jié)合模型胰島素分子復(fù)雜的生物功能是通過(guò)它與受體的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因而，胰島素分子與其受體的結(jié)合和相互作用機(jī)制的研究成為探討胰島素結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的核心和關(guān)鍵．多年來(lái)，人們?cè)诓煌I(lǐng)域以各種手段探討胰島素結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，如不同種屬的胰島素研究；化學(xué)或酶修飾胰島素研究；各種合成和半合成胰島素的研究；類胰島素多肽包括IGF1，IGF2，MSA，relaxin等的研究以及突變胰島素的

3、研究等．至今構(gòu)成胰島素分子的90％的殘基都已分別做過(guò)不同的修飾和取代．這些研究結(jié)果為認(rèn)識(shí)和探討其結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系積累了大量數(shù)據(jù)．胰島素三維結(jié)構(gòu)的確定為結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究提供了真正的基礎(chǔ)．研究的焦點(diǎn)自然首先集中于胰島素分子與受體結(jié)合和作用機(jī)制．1971年中國(guó)胰島素研究小組曾對(duì)胰島素分子與其受體結(jié)合的區(qū)域提出過(guò)建議“。，隨后北京胰島素結(jié)構(gòu)研究組在完成1．8A分辨率三方二鋅胰島素晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定之后也指出，形成二聚體時(shí)分子的結(jié)合面是胰島素分子與其受體相結(jié)合的可能部位．而這一結(jié)合部位主要是B鏈羧端和B鏈螺旋段所構(gòu)成的分子表面，即主要由B24-Phe，B25

4、。Phe，B16-Tyr和B12-Val等疏水殘基所組成的表面J．此后，在X射線分析、熱力學(xué)和圓二色性的研究基礎(chǔ)上對(duì)胰島素與其受體的結(jié)合相互作用機(jī)制曾作過(guò)許多的討論[4s1．然而，迄今為止所提出的與受體結(jié)合的模型并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的變化，基本上都是以B鏈羧端伸展肽段本文199o年1月17日收到，199o年9月20日收到修改稿國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院重大科研資助項(xiàng)目7l6中國(guó)科學(xué)(B輯)1991正的殘基為中心的疏水區(qū)和伴隨著其周圍的一些極性殘基所構(gòu)成的二體締合面．也就是說(shuō)所有這些模型都投有擺脫二鋅胰島素二聚體所形成的結(jié)構(gòu)特征的影響，即以在二聚體結(jié)構(gòu)

5、所看到的，包括構(gòu)成反平行盧結(jié)構(gòu)的B鏈羧端在內(nèi)的胰島素分子在二聚體中的締合面作為它與受體分子結(jié)合的結(jié)臺(tái)面．盡管胰島素受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)已被鍘定，某些關(guān)于胰島索受體的照亞基結(jié)構(gòu)模型也已提出并得到普遍承認(rèn)．但是，由于至今尚未得到胰島素受體，特別是胰島素與其受體的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，這就使得從空間結(jié)構(gòu)角度認(rèn)識(shí)和闡明胰島素分子與其受體的結(jié)合作用機(jī)制缺乏最直觀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)．本文下述所紿出的探討是基于已揭示的基本實(shí)驗(yàn)事實(shí)和結(jié)果：即胰島素分子是以單體形式與其受體結(jié)合并相互作用的：胰島素分子與其受體的識(shí)別、結(jié)合和相互作用必然伴隨著一系列的構(gòu)象變化；對(duì)胰島素分子三維特

6、征結(jié)構(gòu)及其運(yùn)動(dòng)特征的認(rèn)識(shí)以及胰島素及其各種衍生物的結(jié)構(gòu)比較的結(jié)果．近十年來(lái)，本實(shí)驗(yàn)室在測(cè)定一系列各種不同的胰島素衍生物晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，以最小二乘疊合技術(shù)和圖象顯示技術(shù)對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入的比較和分析，著重從空間結(jié)構(gòu)的角度探討胰島素分子與其受體結(jié)合的可能機(jī)制．一、胰島素分子與其受體的結(jié)合面去B鏈羧端五肽(B26—30)豬胰島素(簡(jiǎn)稱DPI)是一個(gè)重要的胰島素衍生物．它是至今已測(cè)定空間結(jié)構(gòu)的胰島素衍生物中唯一以單體形式存在并保持較高胰島素生物活性的分子結(jié)構(gòu)．本實(shí)驗(yàn)室在測(cè)定并在1．5A高分辨率精化了DPI的分子結(jié)構(gòu)之后0】，對(duì)DP1分子結(jié)構(gòu)的特征以

7、及它與胰島素衍生物的構(gòu)象差異進(jìn)行了廣泛的比較．如圖l所示，與二鋅胰島素結(jié)構(gòu)比較結(jié)果表明，雖然DP1分子中許多的側(cè)鏈甚至一些主鏈與二鋅胰島素結(jié)構(gòu)存在著明顯的結(jié)構(gòu)差異，然而DP1分子仍保持著胰島素分子的特征三維結(jié)構(gòu)要素，這是為什么DP1分子仍保留著較高生物活力的重要原因．圖1DP1分子(租線)和三方二鋅胰島素分子1的A鏈和B鏈分別疊臺(tái)比較在DP1分子結(jié)構(gòu)被測(cè)定之后，我們發(fā)現(xiàn)由于胰島素分子切除了B鏈羧端的五個(gè)殘基，DP1分子的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了一個(gè)面積很大的兩性表面?1．如圖2所示，這個(gè)兩性表面的中部是由疏水第7期梁棟材等：胰島素分子其受體結(jié)合的可能機(jī)制71

8、7殘基的側(cè)鏈基團(tuán)所構(gòu)成的疏水平面，其面積約為)5oA．，而分布在此疏水面周圍的是一些親水殘基的極性和帶電荷的側(cè)鏈基團(tuán)，它們構(gòu)成兩性表面的親水區(qū)域帶．找