藥化課件--新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

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1、藥物化學(xué)課件第十三章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)（DrugDesignandDiscovery)第二節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法（theApprouchandMethodsinDrugResearch)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(DiscoveryofLeadcompound)——新藥開發(fā)的基本途徑與方法之一藥物分子設(shè)計(jì)（Moleculardrugdesign）是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities)的分子操作。。藥物分子設(shè)計(jì)（Moleculardrugdesign

2、）是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理性的策略，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities)的分子操作。新藥的藥物化學(xué)的研究分為兩個(gè)階段先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(leaddiscovery)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)。先導(dǎo)化合物又稱原形物，簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物未必是可實(shí)用的優(yōu)良藥物，可能由于藥效不強(qiáng)，特異性不高，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但作為新的結(jié)構(gòu)類型，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，即先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。在新

3、藥開發(fā)過程中，先導(dǎo)化合物的發(fā)掘是一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。也是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)必備條件。先導(dǎo)化合物的主要來源有如下幾個(gè)方面一、天然產(chǎn)物：從動(dòng)物、植物、微生物以及海洋生物體內(nèi)分離出具有生物活性的物質(zhì)，是先導(dǎo)物甚至是藥物的主要的來源。1、青蒿素是我國學(xué)者在1971年自黃花蒿中分離出的倍半萜類化合物，具有強(qiáng)效抗瘧作用。青蒿素二氫青蒿素經(jīng)醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，對(duì)瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用。二氫青蒿素進(jìn)行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉針靜注，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾病人。2、紫杉醇商品名為Taxol(泰素)R=Ph,R1

4、=Ac紫杉醇R=ter-Bu，R1=HDocetaxel3、美伐他?。∕evastation）美伐他汀洛伐他汀二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)物1、由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物異丙嗪氯丙嗪治療糖尿病的藥物磺胺異丙噻二唑甲苯磺丁脲2、通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物：保泰松羥布宗（羥基保泰松）3、以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)西咪替丁“MeToo”藥物雷尼替丁法莫替丁三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物抗腫瘤藥尿嘧啶氟尿嘧啶四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)（CombinnationalChmistry）也被稱為非合理藥

5、物設(shè)計(jì)（IrrationalDrugDesign）定義是采用構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫，通過高通量篩選（High-ThroughputScreening），找出具有生物活性的先導(dǎo)化合物，這樣所獲得化合物數(shù)量是巨大的。結(jié)束語一直以來我們國家發(fā)展新藥的口號(hào)是以仿為主，仿創(chuàng)結(jié)合。真正由我國自己創(chuàng)新的全新結(jié)構(gòu)的藥物寥寥無幾。但隨著我國藥品專利法的實(shí)施和進(jìn)入WTO，必須盡快完成新藥仿制向創(chuàng)新的轉(zhuǎn)軌。面臨著創(chuàng)新藥物研究方面人才缺乏，資金不足，技術(shù)理論儲(chǔ)備不夠的現(xiàn)象，我們藥學(xué)工作者肩上的擔(dān)子很重，我們正面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。