新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)課件

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1、新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)Drugdesignanddiscovery第十三章藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)新藥開發(fā)的基本途徑與方法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介（自學(xué)）123新藥的設(shè)計(jì)與開發(fā)第一節(jié)藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)非特異性結(jié)構(gòu)藥物通過與受體生物大分子結(jié)合兩者立體空間互補(bǔ)電荷分布匹配各種鍵力的作用受體構(gòu)象改變生化反應(yīng)藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少，主要受藥物理化性質(zhì)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物生物靶點(diǎn)體內(nèi)過程影響因素第一節(jié)藥物作用的生物靶點(diǎn)生物靶點(diǎn)酶其它離子通道核酸受體52%22%6%17%3%能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子。藥物作用的體內(nèi)過程吸收、分布、代謝、消除（ADME）藥物的

2、釋放藥物－受體在靶組織的相互作用優(yōu)化生物利用度優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化所需的生物效應(yīng)動(dòng)力相藥劑相藥效相第一節(jié)到達(dá)作用部位的濃度與生物靶點(diǎn)的相互作用第一節(jié)藥物肌注或皮下注射靜脈注射消化道肝血液藥物吸收代謝胃腸道、皮下、肌肉等部位排泄尿、膽汁、肺等部位重吸收腎小管肝腸循環(huán)組織分布蛋白結(jié)合作用部位（受體）動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物受體+藥物受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變藥理效應(yīng)藥效學(xué)時(shí)相藥物作用的體內(nèi)過程藥效的影響因素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)：分配系數(shù)、解離度、電子等排、官能團(tuán)間距和立體化學(xué)影響的過程：ADME與受體相互作用最終影響藥效第一節(jié)第一節(jié)解離度分配系數(shù)分配系數(shù)P（Pa

3、rtitioncoefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對(duì)大小主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。分子型-離子型比例取決于：1.藥物酸堿性2.環(huán)境pH值pH分配假說（Handerson公式）藥效的影響因素_（吸收）pH分配假說（Handerson公式）第一節(jié)弱酸(堿)在不同pH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.090

4、50.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91由Handerson公式得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律第一節(jié)胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸性藥物在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收。腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物在腸道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收。酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用。酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關(guān)系第一節(jié)第一節(jié)藥物的分布定義：藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)到身體各組織的過程。特點(diǎn)：藥

5、物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的分布取決于脂溶性和解離常數(shù)；藥物在脂肪組織的分布完全取決于油水分配系數(shù)；體液pH的影響生理情況下，細(xì)胞內(nèi)外液pH稍有差別，細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液pH7.4，因此弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離增多，易導(dǎo)致自胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物則相反。臨床上有利用此性質(zhì)促使某些弱酸性藥物加速排泄。如巴比妥類藥物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3使血液和體液堿化，可加速巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而自尿液排泄。藥效學(xué)時(shí)相藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵立體效應(yīng)第一節(jié)分子存在手性中心兩對(duì)映體互為實(shí)物和鏡像相同的理化性質(zhì)生理活性有不同的情況剛

6、性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制理化性質(zhì)和生理活性都有較大差別藥效構(gòu)象：藥物與受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)第一節(jié)光學(xué)異構(gòu)具有同等的活性強(qiáng)度活性強(qiáng)弱不同第一節(jié)光學(xué)異構(gòu)作用相同，強(qiáng)弱不同D-腎上腺素>L-腎上腺素第一節(jié)光學(xué)異構(gòu)活性相反右旋：鈣拮抗劑左旋：鈣激動(dòng)劑第一節(jié)光學(xué)異構(gòu)活性類型不同右丙氧芬鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，而無鎮(zhèn)咳作用左丙氧芬有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用。在醫(yī)藥方面，大部分的手性藥物必須擁有絕對(duì)的高光學(xué)純度，因大部分情況下被拋棄的另一種異構(gòu)體有很高的副作用。沙利度胺（反應(yīng)停

7、）事件：20世紀(jì)60年代鎮(zhèn)靜藥，減輕孕婦的妊娠反應(yīng)。S-型：干擾胎兒發(fā)育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有鎮(zhèn)靜作用，不會(huì)致畸胎。------------促使手性藥物和手性藥理學(xué)的發(fā)展。乙胺丁醇（一種抗結(jié)核藥）：一種異構(gòu)體治療肺結(jié)核，另一種可導(dǎo)致失明。甲氧萘丙酸,萘普生：一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛，另一種異構(gòu)體引發(fā)肝中毒且無止疼效果。第一節(jié)光學(xué)異構(gòu)第一節(jié)幾何異構(gòu)XZ-：作用于多巴胺受體，抗精神病藥E-：作用于H1受體，抗組胺藥第一節(jié)構(gòu)象異構(gòu)作用于H2受體作用于H1受體第十三章藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)新藥開發(fā)的基本途徑與方法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介（自學(xué)）123新藥的設(shè)計(jì)與開發(fā)第二

8、節(jié)新藥開發(fā)