多肽的化學(xué)合成

《多肽的化學(xué)合成》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。

1、多肽的化學(xué)合成多肽的化學(xué)合成多肽的化學(xué)合成，是按照設(shè)計(jì)的氨基酸順序，通過定向形成酰胺鍵方法得到目標(biāo)多肽分子；氨基酸之間形成酰胺鍵的反應(yīng)相當(dāng)復(fù)雜；要成功的合成具有特定氨基酸順序的多肽，必須采用定向形成酰胺鍵方法，即對(duì)暫時(shí)不參予形成酰胺鍵的氨基和羧基，以及側(cè)鏈活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。同時(shí)還要對(duì)羧基進(jìn)行活化。（一）氨基酸常用的保護(hù)方法保護(hù)基必須具備的條件易在預(yù)定的部位引入，在接肽時(shí)能起保護(hù)作用；在某特定的條件下，保護(hù)基很易除去；引入和除去保護(hù)基時(shí)，分子中的其它部位不會(huì)受到影響，特別是已接好的肽鍵。1.氨基保護(hù)2.羧基保護(hù)3.側(cè)鏈保護(hù)

2、4.接肽方法多肽合成必須解決下面四個(gè)問題1、氨基的保護(hù)常用氨基保護(hù)基的方法：?；顝V泛應(yīng)用的氨基保護(hù)基(PG)是叔丁氧甲?；?t-Boc)三苯甲基、對(duì)甲苯磺?；?、芴甲氧羰基（Fmoc)，可用HBr/CH3COOH在室溫下除去；芐氧?；–Bz），通過催化加氫或用金屬鈉在液氨中處理除去；（1）用芴甲氧羰基保護(hù)Ｎ’－芴甲氧羰基（Fmoc）基團(tuán)作為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)：Fmoc基團(tuán)可被堿脫除對(duì)酸穩(wěn)定，用三氯乙酸較強(qiáng)酸處理不受影響；僅用溫和的堿處理，通過β-消除反應(yīng)即可脫去，不需要三級(jí)胺中和；Fmoc基團(tuán)有特征性的紫外吸收，易于監(jiān)測(cè)反應(yīng)

3、的進(jìn)行，給使用儀器自動(dòng)化合成多肽帶來許多方便。（2）用叔丁氧羰基保護(hù)t-Butoxycarbonyl簡(jiǎn)寫B(tài)OCt-Boc是常用的氨基保護(hù)基。二叔丁基二碳酸酯與氨基酸作用，形成t-Boc-氨基酸，可以有效地保護(hù)氨基；t-Boc基可以在溫和的酸性條件下，以氣態(tài)形式被除去。在多肽中的應(yīng)用CF3COOH-OH,25oC上保護(hù)基接肽（過程略）去保護(hù)基C6H5CH2OH+COCl2（光氣)（３）用芐氧酰基（或稱苯甲氧基甲酰氯）保護(hù)Benzoxycarbonyl（簡(jiǎn)寫Z）Z在弱酸性條件下比較穩(wěn)定，但在催化氫解條件下容易被除去。產(chǎn)物也容

4、易分離。H2Pd/C+NH3CH2CO2-OH-H+SOCl2+NH3CH2CO2-,OH-H+H+（1mol）上保護(hù)基接肽去保護(hù)基反應(yīng)過程返回與氨基保護(hù)基比較，羧基保護(hù)基種類較少；一般以鹽或酯的形式加以保護(hù)；常用的有鉀鹽、鈉鹽、三乙胺鹽等；常用的酯類有：甲酯和乙酯、芐酯、叔丁酯；叔丁酯是近年來最常用的羧基保護(hù)基。2、羧基的保護(hù)返回3、側(cè)鏈的保護(hù)氨基酸保護(hù)基團(tuán)功能性基團(tuán)Ala(A)None——Arg(R)Pbf,Mtr,Pmc胍基GuanidineNAsn(N)Trt,Mebh,Tmob酰胺amideAsp(D)OtBu

5、,OAI°羧基carboxylCys(C)Trt,Acm°,tBu°,Stbu疏基sulfhydrylGln(Q)Trt,Mbh,Tmob酰胺amideGlu(E)OtBu,OAI°羧基carboxylGly(G)None——His(H)Trt,Boc咪唑imidazoleIle(I)None——Leu(L)None——Lys(K)Boc,Aloco,Fmoc°氨基aminoMet(M)None——Orn(O)Boc氨基aminoPhe(F)None——Pro(P)None——Ser(S)tBu羥基hydroxylThr

6、(T)tBu羥基hydroxylTrp(W)Boc吲哚indoleTyr(Y)tBu苯基phenolVal(V)none羥基hydroxyl返回巰基經(jīng)常用芐基和對(duì)甲氧芐基，如下式苯甲基保護(hù)上保護(hù)基去保護(hù)基空氣中氧化Na,NH3(l)實(shí)例：巰基的保護(hù)保護(hù)基可以在鈉、液氨作用下除去。具有游離氨基的組分稱為氨基組分，具有游離羧基的組分稱為羧基組分。肽鍵生成的原理是：將N-保護(hù)氨基酸或肽的羧基轉(zhuǎn)化成活化型的RCOX，使得羰基碳原子帶有較強(qiáng)的正電性而有利于氨基組分對(duì)它進(jìn)行親核反應(yīng)生成肽鍵。RCOOH——RCO－X———RCONHR

7、’＋HXR’-NH2（二）肽鍵的形成方法羧基的羥基不是一個(gè)好離去的基團(tuán)；羧基本身不是一個(gè)最好的?；瘎?；羧基的活化是將羧基轉(zhuǎn)變成一個(gè)活潑的羧基衍生物，提高羧基的?；芰Α／B氮法、混合酸酐法和活化脂法均是溫和的方法，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于肽的合成1、羧基活化法最早使用的方法；氨基酸的酰氯容易與氨基作用形成肽鍵；由于反應(yīng)過程中容易引起氨基酸消旋化，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值小。（1）酰氯法氨基酸的羧基可以轉(zhuǎn)化成酸酐；酸酐有兩個(gè)親電中心，在形成肽鍵時(shí)能夠產(chǎn)生幾乎等量的副產(chǎn)物，應(yīng)用不對(duì)稱酸酐可以克服此缺點(diǎn)；氨基被保護(hù)的氨基酸在低溫且有叔胺的存在下與

8、氯甲酸乙酯生產(chǎn)成混合酸酐能與另一個(gè)氨基酸脂縮合成肽在無水溶劑中可以減小消旋，保持很低的水平。（2）混合酸酐法-OH,25oCN(C2H5)3-5-0oC-(C2H5)3N?HClH2/Pd-C接肽C6H5CH2OCOClZ-氨基酸的三乙胺鹽和氯代甲酸酯反應(yīng)生成混合酸酐普通的氨基酸烷基酯就可以?；硪话被岬陌被?；氨基