藥理學(xué) 46_抗惡性腫瘤藥

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1、第四十六章抗惡性腫瘤藥AntineoplasticDrugs惡性腫瘤：死亡率排名第二兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一良性惡性腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌癥(cancer)Cancer惡性腫瘤病因?qū)W研究與抗癌新機(jī)制發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.Pa

2、ulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者細(xì)胞周期控制點學(xué)說（checkpoint）chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被開啟或激活抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài)InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formne

3、wvesselsDr.Folkman’sWar:Angiogenesisandthestruggletodefeatcancer惡性腫瘤治療的新藥物腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素、Gleevec）腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法?手術(shù)?放療?化療（藥物治療）?(中醫(yī)治療)里程碑----------------------------------------------194

4、0s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1970s順鉑、阿霉素1990s紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2000s靶向治療----------------------------------------------人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后篩選了50～60萬種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補(bǔ)充惡性腫瘤化療史化療適應(yīng)證?造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤?某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌?實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散

5、者?實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制一、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制二、抗腫瘤作用的生物化學(xué)機(jī)制增殖期細(xì)胞數(shù)增長比率=（GF）　總細(xì)胞數(shù)GF大：對化療藥物敏感GF?。簩熕幬锊幻舾?.非增殖細(xì)胞群對藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源（G0期）（一）細(xì)胞增殖類群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖細(xì)胞增殖周期分為四期腫瘤細(xì)胞的增殖動力學(xué)SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無增殖力細(xì)胞G0靜止期G1合成前期（二）根據(jù)細(xì)胞增殖周期的藥物分類1.周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞，如：多數(shù)

6、烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2.周期特異藥物（CCSA）：對增殖周期某期有較強(qiáng)作用，對G0期細(xì)胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長春堿類：M期干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡2.抗腫瘤藥作用的生化機(jī)制第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥抗腫瘤藥的分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基脲，阿糖胞苷抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿激素類藥：地塞米松，他莫昔芬其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素一、烷化

7、劑具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害1.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）二、抗代謝藥干擾核酸代謝的藥物：主要作用于S期抗葉酸類：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；甲

8、氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤,化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相