超聲透皮給藥1

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1、超聲透皮給藥胡正洋10910040104李梅10910040105李濤10910040106超聲透皮給藥超聲透皮，即超生促滲，也稱超聲藥物透入療法，是指利用超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮或粘膜吸收。經(jīng)皮給藥的方式有很多優(yōu)點(diǎn)：（1）透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響．減少用藥的個(gè)體差異。（2）維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。（3）減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長(zhǎng)作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受。透皮給藥系統(tǒng)機(jī)理皮膚給藥系統(tǒng)中，皮膚是藥物進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障，研究發(fā)現(xiàn)

2、只有極少數(shù)藥物具有優(yōu)良的皮膚透過(guò)性，多數(shù)藥物不易穿過(guò)人體皮膚這一有效的，選擇性的屏障。表皮特別是角質(zhì)層是主要的屏障層，一旦它的保護(hù)功能喪失，大量的水溶性，非電解質(zhì)分子會(huì)以上千倍的速度擴(kuò)散入體循環(huán)，所以促進(jìn)藥物的透皮吸收主要是減少這一屏障層的阻礙。另外，大多數(shù)分子需經(jīng)由細(xì)胞和細(xì)胞間的微小間隙進(jìn)入體內(nèi)。因此促進(jìn)藥物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿過(guò)這些間隙或打亂這種致密的結(jié)構(gòu)，通過(guò)皮膚表層進(jìn)入深層及體循環(huán)。超聲促滲技術(shù)的發(fā)展史20世紀(jì)60年代，利用超聲作為物理促進(jìn)劑的經(jīng)皮給藥技術(shù)－－超聲促滲技術(shù)，開始廣泛的運(yùn)用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。最初的想法是用高頻超聲(1～3MHz)在表皮

3、的外層角質(zhì)上聚集超聲能，但研究結(jié)果表明超聲波對(duì)皮膚滲透性的影響輕微,幾乎無(wú)影響。1995年,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)利用低頻超聲波能夠促進(jìn)具有生物活性的大分子滲透，明確了頻率是超聲促滲的一個(gè)主要參數(shù)，自此開始了對(duì)低頻超聲促滲的研究。Tezel等[5]通過(guò)測(cè)定離體豬皮導(dǎo)電性來(lái)測(cè)定豬皮的滲透性,發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20kHz左右)比高頻超聲更能提高滲透性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在特定的頻率下強(qiáng)度需要高于一定的強(qiáng)度(即閾強(qiáng)度)才能顯著提高滲透性。在無(wú)毛小鼠和人體內(nèi),20kHz超聲波能夠使葡萄糖的經(jīng)皮滲透比對(duì)照組提高100倍。大分子物質(zhì)如胰島素和低分子量肝素經(jīng)皮滲透增加的更明顯,超聲波并沒有破壞這些藥

4、物的生物活性,這些經(jīng)皮滲透入體內(nèi)的藥物在體內(nèi)顯示了它們的生物活性,如胰島素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。研究結(jié)果表明低頻超聲對(duì)提高皮膚滲透性的意義,目前,低頻超聲促滲技術(shù)的研究被廣泛應(yīng)用于臨床。超聲促滲的作用機(jī)制關(guān)于超聲促滲的作用機(jī)制歷來(lái)闡述較多，對(duì)發(fā)揮主要作用的機(jī)制說(shuō)法各執(zhí)一詞，目前認(rèn)為超聲波可能通過(guò)熱效應(yīng)，機(jī)械效應(yīng)，空化效應(yīng)和輻射壓力來(lái)促進(jìn)皮膚滲透性的增加。熱效應(yīng)超聲在介質(zhì)中傳播時(shí)均可顯著的產(chǎn)熱,產(chǎn)熱過(guò)程即是機(jī)械能在介質(zhì)中轉(zhuǎn)變成熱能的能量轉(zhuǎn)換過(guò)程。產(chǎn)熱程度與強(qiáng)度呈正相關(guān),與頻率呈負(fù)相關(guān),即強(qiáng)度越大產(chǎn)熱越大。此外,探頭的移動(dòng)與否、偶合劑的不同形式對(duì)產(chǎn)熱

5、程度均有影響。熱效應(yīng)是高頻超聲使皮膚滲透性增加的主要影響因素，但熱效應(yīng)對(duì)低頻超聲促滲的影響不大機(jī)械效應(yīng)有文獻(xiàn)報(bào)道超聲波可引起藥物、介質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)微粒的高速振動(dòng)，降低細(xì)胞的膜電位，增加細(xì)胞膜的通透性，改變皮膚脂層結(jié)構(gòu)，因此促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收。另一理論認(rèn)為介質(zhì)或其他粒子在吸收超聲能量的同時(shí)，產(chǎn)生輻射壓力，這種壓力對(duì)細(xì)胞、氣體粒子起著推或拉的作用，把藥物分子“推”入組織內(nèi)。亦有可能是藥物分子與細(xì)胞膜以及內(nèi)容物近乎同時(shí)發(fā)生的高速振動(dòng)，使表皮細(xì)胞間隙增大，或是細(xì)胞膜相鄰部分以不同振幅振動(dòng)以及汽泡破裂引起的沖擊波導(dǎo)致藥物分子經(jīng)細(xì)胞間隙擴(kuò)散的增加?？栈?yīng)在超聲波的作用下，引起介

6、質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)氣體分子、氣泡的振動(dòng)，以及氣泡隨后發(fā)生破裂形成空隙或空囊，稱為空化效應(yīng)。Bommannan在高頻超聲波導(dǎo)入中用電子顯微鏡觀察到皮膚角質(zhì)層可能由于空化效應(yīng)引起的明顯空隙，大小約為4ｕｍ。近年來(lái)很多研究表明空化效應(yīng)是超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的主要作用機(jī)制。這種作用可改變皮膚類脂層的有序排列，引起皮膚外介質(zhì)空化形成，有助于藥物的經(jīng)皮滲透。特別是在低頻(20kHz)超聲波導(dǎo)入中，空化效應(yīng)更為明顯，大量水分子進(jìn)入類脂層，形成水溶性通道，皮膚有效擴(kuò)散面積大大增加，因此促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。超聲波導(dǎo)入的影響因素頻率如在高頻超聲波導(dǎo)入中，采用頻率為16MHz,10MHz比

7、2MHz更易促進(jìn)水楊酸的經(jīng)皮吸收。Mitragotri等的實(shí)驗(yàn)表明低頻超聲波導(dǎo)入的空化效應(yīng)較大，改變皮膚角質(zhì)層類脂結(jié)構(gòu)程度高，促進(jìn)親水性藥物的吸收，如低頻超聲波更易促進(jìn)皮質(zhì)酮的吸收。開關(guān)比Asona等作了不同開關(guān)比(1∶2、1∶4、1∶9)的脈沖超聲波導(dǎo)入(頻率為1MHz)對(duì)吲哚美辛經(jīng)皮吸收的影響，結(jié)果開關(guān)比為1∶2對(duì)藥物經(jīng)皮吸收的促進(jìn)作用最大。另一項(xiàng)研究表明，保持總超聲能量相同，頻率同為1MHz，持續(xù)超聲波導(dǎo)入比開關(guān)比為1∶3的脈沖超聲波導(dǎo)入更能促進(jìn)吲哚美辛的經(jīng)皮吸收。導(dǎo)入時(shí)間體內(nèi)外研究表明，超聲導(dǎo)入時(shí)間亦與藥物經(jīng)皮吸收有一定的比例關(guān)系。如在10～16MHz的

8、頻率下，導(dǎo)入時(shí)間超過(guò)20