華法林的臨床應(yīng)用（頁(yè)）

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1、華法林的臨床應(yīng)用來(lái)源：作者：發(fā)布時(shí)間：2008-02-17華法林的臨床應(yīng)用2007-10-2321:14—、作用機(jī)制華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-苯基丙酮）-4-輕基香豆素。華法林（coumadin）通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K（VK）無(wú)法還原為有活性的還原型（氫釀型）VK,阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依靠性凝血因子II、VH、IX、X的竣化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無(wú)活性），而達(dá)到抗凝的目的。華法林在抗凝的同時(shí)，還同時(shí)抑制抗凝物質(zhì)蛋白C和蛋白S的合成。

2、〈Pclass=MsoNormalstyle二〃TEXT-INDENT:24pt;mso-layout-grid-align:none"〉華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò)大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，冇利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。華法林沒(méi)有溶栓（化栓）的作用，使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑制新的血栓形成的同時(shí)，機(jī)體清除血栓的機(jī)制（纖溶）作用的結(jié)果。二、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)華法林口服生物利用度好，起效和作用時(shí)間可以猜測(cè)，在健康個(gè)體

3、，口服90min后血濃度達(dá)到高峰。消旋體的華法林半衰期36?42h,在血漿中主要與口蛋口結(jié)合。胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁屮未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清楚，代謝產(chǎn)物具冇微弱的抗凝作用。主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從床排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。華法林的劑量反應(yīng)（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）關(guān)系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。三、華法林的監(jiān)測(cè)損傷釋放的組織因子（因子III）與因子VII結(jié)合成復(fù)合物激活因子X(jué),活化的因子X(jué)（因子X(jué)a）激活凝血

4、酶原（因子II）變成凝血酶（因子Ila）,同時(shí)因子III/VIIa復(fù)合物還激活因子IX,對(duì)凝血瀑布反應(yīng)起放大作用。華法林影響與外源性凝血系統(tǒng)有關(guān)的凝血因子Ila、Vila、IXa和Xa的活性,因此口服華法林后通過(guò)監(jiān)測(cè)其對(duì)外源性凝血系統(tǒng)的影響（凝血酶原時(shí)間，PT）來(lái)調(diào)整劑量。PT的測(cè)定是在血漿屮加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統(tǒng)，計(jì)算血漿發(fā)生凝固的時(shí)間，PT越心，凝血因子受抑制的程度越明顯。臨床上使用的凝血活酶試劑有不同的來(lái)源，每一個(gè)批次的凝血活I(lǐng)W的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的

5、試劑測(cè)得的PT不同，無(wú)法比較和進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,不便于臨床診斷和用藥監(jiān)測(cè)。臨床使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT,即國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)調(diào)整華法林的用藥劑量。INR二PTR1S1,英屮1S1為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。雖然同一份血漿使用不同試劑測(cè)得的PT不同，但如釆用1NR結(jié)果都是一樣的。原則上1SI越接近1越好，假如ISI較大，那么PTR較小的誤差也會(huì)導(dǎo)致1NR很大的變化，即誤差被放大了。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原（因子II）的明顯下降，其半衰期約為72h

6、,因此口服華法林真正起作用至少需要3天，此吋體內(nèi)原冇的因子II水平才會(huì)明顯減低。曲于因子VII和蛋白C的半衰期短（6、8h）,應(yīng)用華法林后，因了VII和蛋白C水平很快下降，此時(shí)測(cè)定的PT（INR）主要反映血漿因子VII的水平，此時(shí)的1NR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。增加華法林的初始劑量不能快速達(dá)到有效的抗栓水平，因?yàn)槿A法林不能加快原來(lái)已經(jīng)合成因子II的清除，高的初始劑量反而會(huì)因?yàn)榈鞍證和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)皮膚壞死等血栓并發(fā)癥。急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分了肝素

7、，兩者交叉至少4口后才可停用肝素類（最好維持INR于治療范圍兩日以上），以便停肝素后華法令能達(dá)到冇效抗栓水平。四、華法林的用藥和劑量調(diào)整屮國(guó)人華法林的初始劑量建議為3mg,3mg是使用華法林后1NR維持2.0?3?0之間，中國(guó)人平均或者比平均稍低的華法林維持劑量；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，應(yīng)從2?2.5mg開(kāi)始，天天一次口服，口標(biāo)INR可以維持在1.6、2.5。不推薦更大的起始劑量，因?yàn)榇蟮钠鹗紕┝恳馕吨^(guò)了許多病人的維持劑量，要從大劑量步減達(dá)至達(dá)到H標(biāo)INR的較小劑量，這樣不但風(fēng)險(xiǎn)增大,還增加

8、了調(diào)整劑量的難度，被迫天天測(cè)定1NR。也不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋口C活性下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況，患病史，治療和用藥史，生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因索，如未控制的高血壓、既往腦外傷或者腦出血病史、近期活動(dòng)性潰瘍病等。用藥前應(yīng)常規(guī)檢查血常規(guī),尿和便常規(guī)和潛血，必耍時(shí)進(jìn)行英他相關(guān)檢查，如腦CT檢查和胃鏡檢查等。華法林的