神經(jīng)科保護研究

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1、神經(jīng)保護研究現(xiàn)狀北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)科樊東升傅瑜急性缺血性腦卒中的治療主要通過兩個途徑：一為溶解血栓，二為神經(jīng)保護，后者指在急性缺血性腦卒中的治療中，阻止缺血引起的腦組織一系列的病理及生化反應，干擾缺血瀑布反應的各個環(huán)節(jié)，延長神經(jīng)元存活的藥物或措施。一、神經(jīng)保護藥物當前，急性缺血性卒中的神經(jīng)保護劑治療已成為腦卒中治療的研究熱點，許多神經(jīng)保護劑H前止在臨床開發(fā)試驗中，其作用機制在于通過阻斷由缺血所致各種有害病理過程的發(fā)生，從而防止或局限缺血所引起的腦損害，減少腦組織死亡和促進功能恢復。hr丁神經(jīng)保護劑可減少腦梗死面積,不引

2、發(fā)出血，無溶栓、抗凝治療出血的并發(fā)癥，用前無需進行詳細的病因鑒別診斷，使得盡期治療成為可能，因而神經(jīng)保護劑的治療效果和前景，是令人鼓舞的。（一）、神經(jīng)保護藥物的作用機制動物模型已經(jīng)證實，急性缺血導致細胞能量代謝異常，并導致一系列缺血瀑布反應。在腦組織缺血后的極早期，周部神經(jīng)元蛋白合成停止，膜離子轉運停止，神經(jīng)元發(fā)生去極化，鈣離子內流導致興奮性氨基酸一氨酸大量釋放，而后者山于加劇鈣離子內流和神經(jīng)元去極化而進一步加重細胞損害，大量鈣離子通過*"A/AMPA受體、代謝性谷氨酸受體和電壓依賴性鈣通道大暈進入細胞內，激活蛋白酶、脂

3、酶、各種激酚、核酸酶和一氧化氮（NO）合成酶，導致細胞自身穩(wěn)定功能失調，細胞骨架、線粒體和細胞膜破壞；隨后，自由基的形成和NO合成加劇了神經(jīng)元的損害，此外再灌注伴隨的炎癥反應，白細胞黏附和浸入、細胞因子作用等將進一步加強缺血的破壞作用，加劇微循環(huán)障礙。最后，山于激活細胞凋亡基因導致細胞程序性死仁使缺仙性半暗帶區(qū)址終與壞死融合。在動物試驗中，已發(fā)現(xiàn)針對上述諸多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護劑具有良好的腦保護作用。日前認為神經(jīng)保護藥物主要通過以下途徑發(fā)揮作用：阻止鈣內流；調節(jié)興奮性氨基酸的興奮毒性；調節(jié)微血管炎癥反應等。H前評價最多的神經(jīng)保

4、護藥物是電壓和受體介導的鈣通道拮抗劑和直接抑制氧自由基介導細胞損傷的抗氧化劑，保護缺血性腦組織的措施包括興奮性氨基酸的突他前調節(jié)，鈉通道拮抗劑，腺苜酸增強劑、多肽生長因子和阻斷細胞凋亡的介質。（二）、理想的神經(jīng)保護劑應具備的特點：1.降低各類缺血性卒屮病人的死亡率，改善病人神經(jīng)功能缺損和預后。2.具冇良好的利/聲比，尤其應避免心血管、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用。3.應避免對腦血管擴張，促進腦代謝和對腦功能冇害的作用。4.不應具冇抗凝作用5.使用方便，口服生物利用度高。（三）、目前處于臨床研究階段的兒種神經(jīng)保護劑然而，

5、迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)已證明為安全有效的神經(jīng)保護劑，下面列出的是止在述行臨床試驗的、具有潛在臨床應用前景的藥?物。1鈣通道阻滯劑（CCB）細胞外鈣離子主要通過電壓敏感鈣通道（VSOC）、受體介導鈣通道（RMCC）和非選擇型陽離子通道進入細胞。1.1VSOCK抗劑是第-個被用于急性缺血性腦卒中研究的神經(jīng)保護劑。L型CCB(尼莫地平為代表)是被研?究最多的CCB,是臨床最廣泛應用的神經(jīng)保護劑。以往認為能減輕缺血性腦損傷，對神經(jīng)元冇直接保護作用。許多研究表明，它是一個冇希望的治療急性缺血性卒中的藥物，能降低病死率，改善腦功能。主要

6、的藥理作用是：(1)能增加正常和腦缺血動物局部腦血流，無盜血現(xiàn)彖，一般伴有不同程度的血壓下降；(2)對全腦和局灶性缺血后神經(jīng)元有防止其凋亡的保護作用。但近年來，國外大規(guī)模臨床實驗研究并未顯示尼莫地平的有效性。國內臨床上廣泛使用尼莫地平或尼莫通，但對其療效未做評價。L型CCB不適合治療急性缺血性腦卒中，原因可能是引起低血壓。至少目前不能肓F1大量使用，在治療上宜慎重，靜脈應用使血壓顯著下降，減速亦不能改善者則應停用。H前各種CCB臨床實驗的結果并不能排除其他類型鈣離子通道牯抗劑可能的具有臨床意義的神經(jīng)保護作用。使用T、N、

7、P/Q型鈣離子通道拮抗劑或內漿網(wǎng)鈣離了通道拮抗劑有明確的動物模型的缺血保護作用，臨床作用有待于未來臨床實驗的證實。1.1RMCC牯抗劑受體介導鈣通道屮最具代表是N沖基門冬氨酸通道，-與此相關的拈抗劑又可分為以下兩類：(1)非競爭性***Aft-抗劑：MK-180,作為一種神經(jīng)保護作用劑用來治療急性缺血性卒中，其副作用如猝倒、運動障礙、空間學習能力障礙、低血壓和劑量依賴性意識抑制限制了其臨床使用。Dextrophan,小樣木研究顯示，連續(xù)口服該藥3周(240mg/d)無明顯嚴JR副作用，靜脈使用可引起一過性眼震、惡心、嘔吐

8、、嗜睡、幻覺和低血壓，該藥因療效不明顯和副作用較大已中止研究。Cerestat(CNS1102)X^**A離子通道位點有高親和件，此藥相對安全，大劑呈可引起一過性緊張、輕度焦慮癥和高血壓，已完成的臨床II期研究為在進行性腦梗死急性發(fā)病6小時內使用，顯示有效，臨床III期研究正在進行中。Ffemacemide(FFL1