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《細(xì)胞自噬的機(jī)理與研究》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、細(xì)胞自噬的機(jī)理與研究自噬(autophagy)—詞來自希臘單詞auto-,意思是“自己的”，以及phagein,意思是“吃”。所以，細(xì)胞自噬的意思就是“吃掉自己”。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)、脂肪分子形成一片一片的雙層膜結(jié)構(gòu)，自噬過程就開始了。膜結(jié)構(gòu)會(huì)自動(dòng)卷曲，形成一個(gè)具有開口的小球，把周圍的細(xì)胞質(zhì)“吞”進(jìn)去。此后，小球的開口逐漸封閉，成為自噬體,并向溶酶體靠攏，與之融合，把包裹著的分子倒入溶酶體的“消化液”中。經(jīng)過消化，尚可利用的分子碎片將被送回細(xì)胞質(zhì)，循環(huán)利用。很多細(xì)胞活動(dòng)都在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，由于生理生化反應(yīng)多而復(fù)雜，經(jīng)常產(chǎn)生大量殘?jiān)?，致?/p>
2、細(xì)胞活動(dòng)受到影響甚至停滯，在這種情況下，自噬作用就非常重要：將淤積在細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)等代謝殘?jiān)宄?，恢?fù)正常的細(xì)胞活動(dòng)。清理細(xì)胞質(zhì)能讓細(xì)胞重獲新生，對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞這類不可替換的細(xì)胞來說，這個(gè)過程尤為重要。細(xì)胞生物學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，自噬作用還能抵御病毒和細(xì)菌的侵襲。任何躲過細(xì)胞外免疫系統(tǒng)，通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的異物或微生物，都可能成為自噬系統(tǒng)的攻擊目標(biāo)。當(dāng)細(xì)胞缺乏養(yǎng)分時(shí)，它們也會(huì)分解自己的一部分，維持基本的生理活動(dòng)。不論細(xì)胞的養(yǎng)分是否充足,自噬體始終處于活躍狀態(tài)，也就是說，它一直在一點(diǎn)一點(diǎn)地吞噬細(xì)胞質(zhì)，不斷更新細(xì)胞質(zhì)中的各種組分。細(xì)胞有時(shí)會(huì)錯(cuò)
3、誤地裝配功能性蛋白質(zhì)，使這些蛋白完全喪失功能，造成更嚴(yán)重的功能障礙。因此，在出現(xiàn)故障之前，細(xì)胞就會(huì)把異常蛋白質(zhì)除去——正是持續(xù)進(jìn)行的自噬作用，讓異常蛋白的濃度始終處于較低水平。此外，一旦有細(xì)胞器受損，自噬體就會(huì)將它們吞掉，送至溶酶體，確保不會(huì)發(fā)生非正常細(xì)胞凋亡或壞死。不論自噬過程啟動(dòng)過慢還是過快，或者岀現(xiàn)功能障礙，都將導(dǎo)致可怕的后果。數(shù)百萬克羅恩病(Crohn5sdisease,一種炎癥性腸病)患者的患病原因，可能就是因?yàn)樗麄兊淖允上到y(tǒng)出現(xiàn)缺陷，無法抑制腸道微生物的過度生長；大腦神經(jīng)細(xì)胞自噬系統(tǒng)的崩潰，則與阿茲海默癥(Alzheime
4、r'sdisease)和細(xì)胞衰老有關(guān)。即使自噬系統(tǒng)運(yùn)作良好，它仍可能對(duì)人體不利。當(dāng)癌癥病人接受了放療及化療后，自噬系統(tǒng)可能救活奄奄一息的癌細(xì)胞，使癌癥無法根治。有時(shí)，自噬系統(tǒng)會(huì)為了生物體的整體利益，將病變細(xì)胞去除，但它偶爾又會(huì)熱心過度，去除一些重要細(xì)胞，完全不理會(huì)這樣做是否符合生物體的整體利益。降解：所有活纟胞的核心功能之一20世紀(jì)50年代中期，科學(xué)家觀察到細(xì)胞里的一個(gè)新的專門“小隔間”，包含消化蛋白質(zhì)，碳水化合物和脂質(zhì)的酶。這個(gè)專門隔間被稱作“溶酶體”，相當(dāng)于降解細(xì)胞成分的工作站。比利時(shí)科學(xué)家克里斯汀?德?迪夫(Christiand
5、eDuve)在1974年因?yàn)槿苊阁w的發(fā)現(xiàn)，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。60年代的新觀察表明，溶酶體內(nèi)有時(shí)可找到大量細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)，乃至整個(gè)的細(xì)胞器。因此，細(xì)胞似乎有將大量的物質(zhì)傳輸進(jìn)溶酶體的策略。進(jìn)一步的生化和顯微分析發(fā)現(xiàn)，有一種新型的囊泡負(fù)責(zé)運(yùn)輸細(xì)胞貨物進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解。發(fā)現(xiàn)溶酶體的科學(xué)家迪夫，創(chuàng)造了自噬(auotophagy)這個(gè)詞來描述這一過程。這種新的囊泡被命名為自噬體。在20世紀(jì)70年代和80年代，研究人員集中研究闡明用于降解蛋白質(zhì)的另一個(gè)系統(tǒng)，即“蛋白酶體”o在這一研究領(lǐng)域，阿龍?切哈諾沃(AaronCiechanover
6、),阿夫拉姆?赫什科(AvramHershko)和歐文?羅斯(IrwinRose)因?yàn)椤胺核亟閷?dǎo)的蛋白質(zhì)降解的發(fā)現(xiàn)”被授予2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。蛋白酶體降解蛋白質(zhì)的效率很高，單個(gè)降解蛋白質(zhì)，但這個(gè)機(jī)制沒有解釋細(xì)胞是怎么解決更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物以及破舊的細(xì)胞器的。自噬過程可以提供這個(gè)答案嗎？如果可以的話，其中的機(jī)制又是什么樣的呢？一項(xiàng)突破性的實(shí)驗(yàn)大隅良典曾經(jīng)活躍于多個(gè)研究領(lǐng)域，但自從1988年建立了自己的實(shí)驗(yàn)室之后，他就主要研究蛋白質(zhì)在液泡中降解的過程了(液泡在酵母中的地位和人體中溶酶體的地位類似)。酵母細(xì)胞相對(duì)更容易進(jìn)行研究，因而常被
7、用作人類細(xì)胞的模型；尋那些在復(fù)雜細(xì)胞通路中發(fā)揮重要作用的基因時(shí)，酵母特別有用。但大隅面臨著一個(gè)重大挑戰(zhàn)：酵母細(xì)胞很小，在顯微鏡下不容易看清它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，因此他起初都無法確定自噬現(xiàn)象是否也會(huì)發(fā)生在酵母細(xì)胞中。大隅推論，如果他能在自噬行為發(fā)生的時(shí)候阻斷液泡中蛋白質(zhì)分解的過程，那么自噬體將在液泡中累積，從而在顯微鏡下可見。因此，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母細(xì)胞，并通過使細(xì)胞饑餓激發(fā)自噬。實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常驚人,幾個(gè)小時(shí)內(nèi),液泡中就充滿了細(xì)小的.未被降解的囊泡,這些囊泡就是自噬體o大隅的實(shí)驗(yàn)證明酵母細(xì)胞中也存在自噬現(xiàn)象，然而更重要的是,他發(fā)
8、現(xiàn)了一種方法,能夠識(shí)別和對(duì)照饑餓ControlStarvedVacuoleAutophagosome液泡自噬體「)15genes15個(gè)基因鑒定涉及這些過程的關(guān)鍵基因。這是一項(xiàng)重大的突破，大隅在1992年發(fā)表了實(shí)驗(yàn)結(jié)果。發(fā)
