細胞自噬研究綜述

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1、細胞自噬研究綜述一、概述細胞自噬是廣泛存在于真核細胞內的一種溶酶體依賴性的降解途徑。是真核牛物中進化保守的對細胞內物質進行周轉的重要過程。細胞口噬導致細胞內長壽命蛋白和受損傷細胞器的降解，使細胞在應激條件下循環(huán)利用營養(yǎng)物質和三竣酸循環(huán)產生的ATP繼續(xù)生存。根據(jù)細胞內底物運送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動物細胞自噬可分為微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侶介導的自噬(Chaperone-mediatedautophagy,CMA)三種主要方式，但目前研究最為廣泛的是巨自噬。細胞自噬與細胞凋亡、細胞衰

2、老一樣，是十分重要的生物學現(xiàn)象，參與生物的發(fā)育、生長等多種過程，細胞自噬的異常導致癌細胞的出現(xiàn)。研究表明，細胞自噬在細胞內穩(wěn)態(tài)、癌癥、心力衰竭、神經(jīng)退行性疾病、傳染病、衰老相關性疾病等生命過程中發(fā)揮著重要作用。二、細胞自噬的形式微自噬是指溶輛體或者液泡內膜直接內陷底物包裹并降解的過程。多在種子成熟時儲藏蛋白的沉積或萌發(fā)時儲存蛋白的降解中起作用。巨自噬是在其過程屮，底物蛋白被一種雙層膜的結構(粗面內質網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜)包裹后形成直徑約400~900納米大小的自噬小泡(autophagosome),接著自噬小泡的外膜與溶酶體膜或者液泡膜

3、融合，釋放包裹底物蛋白的泡狀結構到溶酶體或者液泡中,并最終在一系列水解酚的作用下將其降解，我們將這種進入溶酶體或者液泡腔中的泡狀結構稱為口噬小體。它作用于營養(yǎng)缺乏條件下培養(yǎng)的細胞、植物的免疫反應、葉片衰老及環(huán)境脅迫應答。介導白噬是在動物細胞衰老反應過程屮，往往發(fā)生分子伴侶介導的自噬過程，保存必須的組成細胞結構的蛋白和其他材料。三、細胞自噬的功能生理性自噬是細胞的自我保護機制，有益于細胞的生長發(fā)育，保護細胞防止代謝應激和氧化損傷，對維持細胞內穩(wěn)態(tài)以及細胞產物的合成、降解和循環(huán)再利用具有重要作用；但自噬過度可能導致代謝應激、降解細胞成分、細胞死亡等，

4、打破細胞生長和死亡(細胞死亡至少分為三種形態(tài)學上不同的進程，即細胞凋亡、自噬性細胞死亡和壞死，此處所指的死亡可能伴隨著細胞自噬，過度自噬以一種不同于細胞凋亡和壞死的方式使細胞死亡，但自噬與二者還有一定的關聯(lián)性，比如Bcl-2和Beclinl之間的互作)間的平衡。自噬在多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用。缺血再灌注顯著上調Beclinl,激發(fā)心機細胞自噬；Beclinl表達下調抑制自噬，減弱心肌損傷。研究認為，自噬是動脈粥樣碩化發(fā)展過程中的一種保護機制，因為自噬通過加工氧化修飾蛋白使斑塊固化，而自噬缺陷加劇動脈粥樣硬化。在腫瘤細胞生物學上，根據(jù)細胞基因

5、組成和細胞所處環(huán)境變化，自噬既能抑制腫瘤抑制因素發(fā)揮作用，自噬基因的缺失又可促進腫瘤的生成。研究發(fā)現(xiàn)，一方面，自噬可使乳腺癌細胞繼續(xù)生存；而另一方而，自噬又可導致結腸癌細胞HCT116的死亡。目前普遍認為，在乏氧、營養(yǎng)缺乏、代謝應激等條件以及抗癌治療(如化學療法、放射療法)等環(huán)境下，癌細胞通過自噬可以繼續(xù)生存。此外，自噬還可能繼續(xù)生存。此外，自噬還可能在衰老、炎癥、細胞凋亡、胞內病原體入侵、神經(jīng)退行性疾病等方面發(fā)揮著重要作用。四、細胞自噬調控的分子機制1.泛素樣蛋白系統(tǒng)對細胞自噬的調控泛素化是在翻譯后水平上進行蛋白修飾的一種方式，參與蛋白酶體依賴

6、性蛋白水解、蛋白功能調控、亞細胞分布和/或蛋白質互作。在泛素激活酶(ubiquitin-activatingenzyme,El泛素接合酉每ubiquitin-conjugatingenzyme,E2)以及泛素蛋白連接酶(ubiquitin-proteinligase,E3)的連續(xù)作用下，泛素與底物蛋白特定的Lys殘基共價結合完成泛素化。同時，泛素化也是一種可逆性的過程，可由去泛素化酶將泛素從蛋白質上除去。泛素化主要包括以下3步酶促反應過程：(1)在ATP作用下，E1可在其Cys和泛素的C-端的Gly之間形成筑酯鍵，即E1-SH?Ub,從而激活泛素

7、；(2)在ATP和E2酶作用下，泛素從E1轉移到E2上，同樣以筑酯鍵的方式結合(E2-SH?Ub)；(3)E3酶可以特異性識別底物蛋白并與之結合，與此同時E2將激活的泛素直接轉移到某些E3結合的底物上，經(jīng)過多個重復，多個泛素之間通過Lys相互連接，在底物上形成多泛素鏈。E1?樣酶Atg7和E2?樣酶AtglO泛素樣反應后，泛素樣蛋白Atgl2與Atg5Lysl3O共價耦聯(lián)，Atgl6Ll作為連接蛋白，增強Atgl2和E3泛素連接酶樣蛋白Atg5間的互作，而后Atgl2-Atg5與Atgl6Ll形成E3連接酶樣復合體并定位于PAS。半胱氨酸酶Atg

8、4酶切LC3并暴露C?端最后5個Gly殘基，在E2■樣酶Atg3輔助下，與磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine