血管生成調(diào)控因子及腫瘤生長及治療探究進(jìn)展

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1、血管生成調(diào)控因子及腫瘤生長及治療探究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】腫瘤；血管生成；調(diào)控；抗血管生成治療1968年TannockIF發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分裂速率的減慢與營養(yǎng)血管的距離增大相關(guān)，腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)限制了腫瘤生長。20世紀(jì)70年代，美國學(xué)者Folkman提出了腫瘤生長是依賴血管的。這為靶向血管的抗腫瘤研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。大量的研究結(jié)果證實，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲以及轉(zhuǎn)移與其所誘發(fā)的新生血管密切相關(guān)。腫瘤血管生成是一個極其復(fù)雜的過程，這個過程受血管生成因子的正調(diào)控和負(fù)調(diào)控，當(dāng)正調(diào)控因素增加或負(fù)調(diào)控因素減弱時，將促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，反之抑制腫瘤的生

2、長與轉(zhuǎn)移。隨著血管發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，抗血管生成療法在腫瘤綜合治療當(dāng)中越來越顯示出良好的應(yīng)用前景。本文就血管發(fā)生的調(diào)控因素及治療進(jìn)展闡述如下。1腫瘤血管生成的機(jī)制、特點(diǎn)實體腫瘤生長必須依賴持續(xù)和廣泛的血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。而腫瘤血管生成又與血管形成相關(guān)因子的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，所以研究血管生成調(diào)節(jié)因子與腫瘤的關(guān)系有著重要的理論意義和臨床價值。隨著不斷增多的血管生成調(diào)節(jié)因子的發(fā)現(xiàn)，為腫瘤的診斷、分期、判斷治療反應(yīng)和預(yù)后提供了新的參數(shù)指標(biāo)。針對血管形成的某些因子及其關(guān)鍵步驟進(jìn)行干預(yù)，可切斷

3、腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移途徑。對腫瘤的治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義。血管生成過程包括內(nèi)皮細(xì)胞(Endotheliocyte)趨化、移動、增殖、管腔結(jié)構(gòu)的形成及血管平滑肌細(xì)胞(VascularSmoothMuscleCell)等血管周圍細(xì)胞的移入、黏附至內(nèi)皮層進(jìn)而形成完整的血管壁，再經(jīng)重塑形成成熟的血管系統(tǒng)等〔1)。血管生成有兩種方式：①發(fā)芽性血管生成，即內(nèi)皮細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)，并通過趨化移動、增殖，形成新的管腔。②非發(fā)芽性血管生成，是已存在的血管通過分裂的方式或相鄰血管通過融合成為新的血管。腫瘤誘發(fā)血管生成特有的特點(diǎn)：當(dāng)腫瘤直徑W3mm時，

4、腫瘤細(xì)胞間通過彌散作用取得營養(yǎng)，此時不產(chǎn)生血管生長因子，且很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤直徑>；3mm時，必須需要新生血管來提供充足的血液，此時腫瘤誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血管生長因子，從而使內(nèi)皮細(xì)胞分裂加快，血管增生，腫瘤得以長大。但當(dāng)腫瘤組織新生血管被阻斷時，即使是巨大的腫瘤也會被抑制，新近提出的腫瘤休眠療法(tumordormancytherapy)即是依據(jù)血管生成促進(jìn)因子與抑制因子的動力學(xué)平衡學(xué)說提出的(1〕，因此抗血管生成在腫瘤的治療中已成為引人注目的靶點(diǎn)。2腫瘤血管生成的調(diào)控腫瘤血管形成的調(diào)控分為正調(diào)控和負(fù)調(diào)控(2),當(dāng)正調(diào)控因素增加或負(fù)

5、調(diào)控因素減弱時，將促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，反之抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。其中促血管內(nèi)皮生長因子的分泌產(chǎn)物激活的巨噬細(xì)胞可影響血管生成的周圍基質(zhì)的分解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞索的形成及管道的開通等各個階段⑶。2.1正調(diào)控因素主要包括血管生成因子等直接誘導(dǎo)劑及間接誘導(dǎo)劑，現(xiàn)重點(diǎn)介紹如下：2.1.1血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)作用最強(qiáng)大，具有旁分泌和自分泌的功能，是目前所知道的最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，可作為腫瘤代謝和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志〔4)。VEGF促血管生成作用是通過蛋白激酶C(PKC)通路傳遞信號的，當(dāng)VEGF經(jīng)旁分泌途徑與細(xì)胞膜上的特異受

6、體結(jié)合時，激活胞膜的靶分子磷脂酶CP(PLCr),PLCr促進(jìn)磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2)水解，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+通道開放并向胞漿釋放Ca2+,進(jìn)一步激活PKC〔5,6),發(fā)揮其生物學(xué)功能。調(diào)節(jié)VEGF的因素很多：①缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainduciblefactor,HIF1)在基因水平上直接調(diào)控VEGF的表達(dá)，是惡性腫瘤誘導(dǎo)新生血管形成的一個主要調(diào)控因子〔7)。HIF1是缺氧條件下廣泛存在于哺乳動物和人體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，它能與VEGF57端增強(qiáng)子TACGTGGG(975)DNA序列結(jié)合增強(qiáng)VEGF的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)在缺氧條件

7、下與TGFB、Smad3同時存在時，有協(xié)同加強(qiáng)VEGF轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)的作用〔8,9)。HIF亦可激活轉(zhuǎn)鐵蛋白、內(nèi)皮素1、iNOS基因的表達(dá)，而這些產(chǎn)物在腫瘤的血管擴(kuò)張、新血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用〔10):②近年來大量研究表明，環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)在多種腫瘤中有較高表達(dá)，并認(rèn)為參與了腫瘤新生血管的生成。有資料證實,C0X2主要是通過上調(diào)VEGF表達(dá)起作用，抑制COX2則可下調(diào)VEGF的表達(dá)(11〕；③細(xì)胞因子TNFa、ILIB和IFNa,各種轉(zhuǎn)化生長因子、表皮生長因子、IL6、IL12及一些癌基因如突變的r

8、as基因和p53基因均通過上調(diào)VEGF產(chǎn)生促血管活性〔12),故VEGF可能為各種促血管活性因子的最后共同通路。2.1.2堿性、酸性成纖維細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子在體外具有強(qiáng)力的VEGF協(xié)同促毛細(xì)