沙利度胺抗腫瘤血管生成作用及臨床探究進展.doc

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1、沙利度胺抗腫瘤血管生成作用及臨床探究進展【摘要】沙利度胺最初作為鎮(zhèn)靜藥、止吐藥應用，因致畸性而被撤出市場。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抗炎及免疫調節(jié)的作用,1998年美國FDA批準其用于治療麻風病結節(jié)性紅斑。20世紀90年代隨著對血管生成對腫瘤增殖、生長重要性的日益認識，其抗血管生成活性也逐漸被發(fā)現(xiàn)，研究證實，沙利度胺有明顯的抗血管生成作用，可減少血管生成相關因子VEGF、bFGF等的分泌，而腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移需在局部新生血管的滋養(yǎng)下方可進行，因此，沙利度胺對部分腫瘤具有抑制作用。目前，沙利度胺已經成為復發(fā)和難治多

2、發(fā)性骨髓瘤標準治療的一部分，和其他藥物聯(lián)用對神經膠質細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、子宮平滑肌瘤等的治療有一定效果。?【關鍵詞】沙利度胺；腫瘤；抗血管生成??沙利度胺(thalidomide,TLD)，又名駄胺哌噪酮或反應停，為谷氨酸衍生物，屬非巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，藥理學分類屬于免疫調節(jié)劑。由于本品可導致短肢畸形，于1962年撤出市場，然而有關研究并未停止，1998年美國FDA批準其用于治療麻風病結節(jié)性紅斑，再次引起了廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺的抗腫瘤作用與抑制腫瘤的新生血管形成有關，可能是導致新生兒先天畸形的機制之一。

3、體外及體內的實驗證實沙利度胺具有抗腫瘤血管生成的作用[1,2],其抗腫瘤血管生成的臨床試驗也正在研究中。本文就沙利度胺抗腫瘤血管生成作用及臨床研究進展做以下綜述。?1沙利度胺的抗血管生成作用?血管生成(angiogenesis)指的是組織利用既存血管產生新的血管的過程。腫瘤組織在其生長過程中，往往會誘導新的血管的生成，以提供腫瘤生長所需的營養(yǎng)和氧氣，同時通過血管向其他組織輸送轉移細胞，并在機體的其他部位繼續(xù)生長和誘導血管形成，導致腫瘤轉移。這個在腫瘤生長過程中被誘發(fā)的血管生成現(xiàn)象，稱之為腫瘤新生血管生成。腫瘤血管形成

4、主要與以下兩個方面有關，一方面腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內皮細胞，促進內皮細胞的增殖和遷移，另一方面內皮細胞旁分泌某些生長因子或細胞因子類的多肽物質，如成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)和肝細胞生長因子(HGF)等，刺激腫瘤細胞的生長。而抑制這一過程的任何環(huán)節(jié)將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展、擴散和轉移。令1.1沙利度胺對血管內皮細胞生長因予(VEGF)的影響1989年，Gospodarowicz等在牛垂體濾泡星狀細胞體外培養(yǎng)液中首先提純得到了一種具有強大促血管生成作用的細胞因子一一血管內

5、皮生長因子(VEGF),是目前已知的促血管生成的主要細胞因子，與腫瘤血管生成密切相關。在惡性腫瘤組織中，主要表達于癌細胞漿和細胞膜，癌細胞合成分泌VEGF后，以旁分泌的形式特異性地與血管內皮細胞膜受體結合，促進細胞增殖，同時通過提高血管通透性，加速纖維素在腫瘤間質中沉積等作用，最終促進新生血管形成和腫瘤生長［3~5］。?目前多數(shù)學者認為，沙利度胺抑制血管形成的作用主要是通過抑制TNF-a的生物學活性從而降低VEGF的產生，Aydoganl等［6］的研究顯示，沙利度胺可降低豚鼠視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷中VEGF的水平。V

6、erheu等［7］以TLD與舒林酸合用對VEGF誘導的兔角膜血管生成抑制率達74%OKotoh等［8］用人食道鱗狀上皮細胞癌細胞株ES63、ES80接種裸鼠形成荷瘤模型，運用沙利度胺200mg/(kg•；d)治療后發(fā)現(xiàn)，瘤體中VEGFmRNA表達減少，且瘤體微血管密度明顯減少。?1.2沙利度胺對堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的影響堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是一組對中胚層來源的細胞有強烈促增殖和分化資源的細胞生長調節(jié)因子，對肝素有較強的親和性。bFGF為不含糖的分子量為16Kda的肽類,分布較廣泛

7、。bFGF對內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等有很強的促有絲分裂作用，在體內外均有促血管生成作用。現(xiàn)已證實bFGF能促進腫瘤細胞增殖、刺激腫瘤血管的形成和腫瘤轉移。其促進血管生成的機制如下：（1）促進血管內皮細胞的增殖和遷移。（2）促進具有降解基底膜作用的蛋白激酶釋放。（3）促進內皮細胞形成管狀結構。?研究表明，對血管生成刺激因子bFGF表達豐富的腫瘤,沙利度胺的抑瘤效果明顯，對弱表達或不表達者，其抑瘤作用差。Steins［9］對部分急性髓細胞性白血病患者使用沙利度胺后，發(fā)現(xiàn)藥物對腫瘤細胞的生長無直接抑制作用，但

8、微血管密度顯著F降并伴有血漿bFGF水平的下降。?1.3其他機制Jin等［10］報道，沙利度胺通過抑制IL-1P介導的p38MAPK活性而降解COX-2mRNA,從而下調前列腺素E2的表達，繼而抑制血管生成。Li等［11］聯(lián)合沙利度胺與化療藥物治療人前列腺癌異種移植模型的研究表明，沙利度胺可通過增加凋亡/死亡循環(huán)內皮細胞（CECs）水平和增強多