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《藥代動(dòng)力學(xué)論文》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究摘要：超高效液相色譜(UPLC)和PBPK模型在藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究發(fā)揮的重要的作用。UPLC是一?種柱效高、發(fā)展前景好的液相色譜技術(shù)，是一種基于機(jī)制的數(shù)學(xué)模型；PBPK用丁?模擬化學(xué)物質(zhì)在體UPLCPBPKmodelDrugdevelopment前言：動(dòng)力學(xué)的基本理論和方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)及毒理學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域中。約物代謝動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物及其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，研究機(jī)體對藥物吸收、分布、代謝和排泄等的處置以及所產(chǎn)生的藥理學(xué)和毒理學(xué)意義;并且探討藥物代謝轉(zhuǎn)化途徑,確證代謝產(chǎn)物結(jié)
2、構(gòu)，研究代謝產(chǎn)物的藥效或毒性;提供藥物效應(yīng)和毒性的靶器官,闡明藥效或毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，弄清藥物療效和毒性與藥物濃度的關(guān)系［1］。1、藥物動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展1.1群體藥物動(dòng)力學(xué)群體藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)的估算，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)群體值不僅是臨床用藥所必需，而且有可能成為新約評價(jià)的一個(gè)必備參數(shù)。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)群體值的估算冇兩種方法，一種是傳統(tǒng)的二步法，另一種是近年來發(fā)展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)在患者身上的自身變異及患者間的變異全估算在內(nèi)。根據(jù)變異值的大小也可預(yù)估一些生理、病理因素對藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。因而更具優(yōu)越性，在個(gè)體
3、化給藥中，Nonmen常與Bayesian反饋法結(jié)合使用。1.2時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)辰約物動(dòng)力學(xué)是指同一劑量在1天內(nèi)不同時(shí)間給予時(shí)藥物處置出現(xiàn)顯著變界。如多數(shù)脂溶性藥物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象單硝酸片山梨酯在清晨服用時(shí)所導(dǎo)致的體位性低血壓最為明顯，同時(shí)達(dá)峰時(shí)間也較其他時(shí)間給藥為短。一些疾病并非1天24小時(shí)機(jī)體均需耍同等水平的藥物，如心臟病患者在凌晨發(fā)病較多，若制成脈沖式給藥，可產(chǎn)生預(yù)防作用；相反，如藥物濃度始終維持在同一水平卻容易帶來耐藥性，例如硝酸廿油和許多抗菌素類藥物「再如只有當(dāng)血漿屮糖分較高吋才需要較高的胰島素。人們開始研究能夠自動(dòng)感知血糖水平
4、，以調(diào)節(jié)胰島索釋放速率的智能給藥裝置。1.3手性藥物的藥物動(dòng)力學(xué)機(jī)體內(nèi)存在“手性環(huán)境”。藥物在機(jī)體內(nèi)部發(fā)生作用往往通過不同的立體構(gòu)象，與受體等部位發(fā)生三維結(jié)合而產(chǎn)生作用。藥物分子在立體構(gòu)象上的差異會(huì)對其效應(yīng)的特征及強(qiáng)度產(chǎn)生顯著影響。有人發(fā)現(xiàn)頭抱氨卡口服后只有D—型被吸收，月?呈飽和性和競爭性，IfljL一型則抑制其吸收。S(—怖洛芬的血沖濃度較高，除代謝方面的原因之外，與R(+)型在腎肌有較高的立休選擇性排泄也有關(guān)。對普奈洛爾及華法林的藥物動(dòng)力學(xué)立體異構(gòu)性研究表明，該兩種藥物在大鼠與人身上均表現(xiàn)出相反的立體選擇性，藥物動(dòng)力學(xué)的參數(shù)變化反映了立體選擇性綜合作
5、用的結(jié)果［2、4］o2、UPLC在藥物代謝研究屮的應(yīng)用2」UPLC的理論基礎(chǔ)UPLC保持了HPLC的基本原理，其理論依據(jù)于范辿姆特(VanDeemter)經(jīng)驗(yàn)方程：HETP=Adp+B/v+C(dp)2v式屮,HETP為理論塔板高度,A為渦流擴(kuò)散系數(shù),dp為填料粒徑,B為分子徑向擴(kuò)散系數(shù),C為傳質(zhì)因子,v為流動(dòng)相線速度。由該方程可以得出結(jié)論:顆粒度越小柱效越高，每個(gè)顆粒度尺寸有口己的最佳柱效的流速，更小的顆粒度使最高柱效點(diǎn)向更高流速(線速度)方向移動(dòng)，而冃冇更寬的線速度范圍。因此，降低顆粒度不但提高柱效，同時(shí)也提高速度。隨色譜柱中裝填固定相粒度dp的減小，
6、色譜柱的理論塔板高度H也越小，色譜柱的柱效越高,并口J獲得更寬的線速度范圍，達(dá)到分離分析的高速、高效和高靈敏度。UPLC采用了l?7ym顆粒度的色譜柱填料，增加了分析的通量、靈嫩度及色譜峰容量，彌補(bǔ)傳統(tǒng)HPLC的不足。2.2UPLC在藥物代謝研究中的應(yīng)用建立適合進(jìn)行生物樣品測定的分析方法是進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)研究的前提。藥代動(dòng)力學(xué)研究中生物樣本的分析一般具有待測藥物濃度低、取樣量少、內(nèi)源性雜質(zhì)多、不易重復(fù)獲得等特點(diǎn)，這就耍求所采用的分析方法必須靈嫩、專厲、精確、可靠。目前生物樣本常用的分析方法冇:(1)色譜法;(2)免疫學(xué)方法;(3)微生物學(xué)方法。當(dāng)今生物樣
7、本分析首選色譜法，如UPLC、超高效液相色譜?質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(UPLC-MS/MS)等，這類方法應(yīng)用最廣，大約90%的藥物測定都可以用色譜法來完成。作為一種高靈敏度的檢測手段UPLC-MS/MS在藥代動(dòng)力學(xué)中得到越來越廣泛的應(yīng)用。UPLC特點(diǎn)是采用小粒徑填料，可耐超高壓，可顯著改善色譜峰的分離度和檢測靈敏度，同時(shí)大大縮短分析周期，特別適用于生物樣本屮微量復(fù)雜混合物的分離和高通量研究。UPLC與MS聯(lián)用時(shí)，在離子源處相互競爭的化合物之間的離子抑制作用減弱，因而代謝產(chǎn)物的離子化率更高。UPLC相比HPLC具有更高的靈敏度，可以保證更低濃度的代謝產(chǎn)物被檢出，幫助防
8、止?jié)撛诘亩疚锢^續(xù)停留在藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程中。UPLC與質(zhì)譜聯(lián)用可以減少
