藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo) 原則

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1、附錄三藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則生物利用度是指劑型中的藥物被吸進(jìn)入血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？诜蚱渌敲}管內(nèi)給藥的制劑，其活性成分的吸收受多種因素的影響，包括制劑工藝、藥物粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、包衣材料、溶劑、助懸劑等。生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)，而生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。生物利用度與生物等效性概念雖不完全

2、相同，但試驗(yàn)方法基本一致。為了控制藥品質(zhì)量，保證藥品的有效性和安全性，特制定本指導(dǎo)原則。何種藥物制劑需要進(jìn)行生物等效性或生物利用度試驗(yàn)，可根據(jù)有關(guān)部門頒布的法規(guī)要求進(jìn)行。進(jìn)行藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室和分析實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)提供機(jī)構(gòu)名稱以及醫(yī)學(xué)、科學(xué)或分析負(fù)責(zé)人的姓名、職稱和簡(jiǎn)歷。一、生物樣品分析方法的基本要求生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物定量分析方法的專屬性和靈敏度，是生物利用度和生物等效性試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。首選色譜法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS聯(lián)用技術(shù)，一般應(yīng)采用內(nèi)標(biāo)法定量。必要時(shí)

3、也可采用生物學(xué)方法或生物化學(xué)方法。由于生物樣品取樣量少、藥物濃度低、內(nèi)源性物質(zhì)（如無機(jī)鹽、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物）及個(gè)體差異等多種因素影響生物樣品測(cè)定，所以必須根據(jù)待測(cè)物的結(jié)構(gòu)、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立適宜的生物樣品分析方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。1．專屬性必須證明所測(cè)定的物質(zhì)是原形藥物或特定的活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)的代謝物不得干擾樣品的測(cè)定。對(duì)于色譜法至少要提供空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖。對(duì)于復(fù)方制劑應(yīng)特別加強(qiáng)專屬性研究，以排除可能的干擾。對(duì)于LC-MS和LC-

4、MS-MS方法，應(yīng)著重考察基質(zhì)效應(yīng)。2．標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍根據(jù)所測(cè)定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的相關(guān)性，用回歸分析方法獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為線性范圍，在線性范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度。必須用至少6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同的生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不允許將線性范圍外推求算未知樣品的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。3．精密度與準(zhǔn)確度要求選擇3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。低濃度選擇接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限；中間選

5、一個(gè)濃度。每一濃度至少測(cè)定5個(gè)樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示，RSD一般應(yīng)小于15%，在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20%。準(zhǔn)確度是指用特定方法測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度，一般應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)，在LLOQ附近應(yīng)在80%～120%范圍內(nèi)。4．定量下限定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，要求至少能滿足測(cè)定3～5個(gè)半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度，或cmax的1/10～1/20時(shí)的藥物濃度，其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%～120%范圍內(nèi)，RSD應(yīng)小于20%，信噪比應(yīng)大于5.5．樣品穩(wěn)定性根據(jù)具體情況，

6、對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。6．提取回收率應(yīng)考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn)。7．質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于質(zhì)量控制。8．質(zhì)量控制應(yīng)在生物樣品分析方法驗(yàn)證完成之后開始測(cè)試未知樣品。每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。生物樣品每天測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，每個(gè)濃度多重樣本。每個(gè)分析批質(zhì)控樣數(shù)不得少于未知樣品數(shù)的5%，且不得少于6個(gè)。質(zhì)控樣品

7、測(cè)定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于15%，低濃度點(diǎn)偏差一般應(yīng)小于20%，最多允許33%的質(zhì)控樣品結(jié)果超限。且不得均在同一濃度。如不合格，則該分析批樣品測(cè)試結(jié)果作廢。9．測(cè)試結(jié)果應(yīng)詳細(xì)描述所用的分析方法，引用已有的參考文獻(xiàn)，提供每天的標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品及未知樣品的結(jié)果計(jì)算過程。還應(yīng)提供全部未知樣品分析的色譜圖，包括全部相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品的色譜圖，以供審查。二、普通制劑（—）受試者的選擇對(duì)參加生物利用度和生物等效性研究的受試者有一些特殊的要求。1．受試者條件一般情況選健康男性，特殊情況說明原因，如婦科用藥。兒童用藥應(yīng)在成人中進(jìn)行。具體要

8、求如下。（1）性別為男性。（2）年齡一般要求18～40歲；同一批試驗(yàn)?zāi)挲g不宜相差10歲或以上。（3）體重與標(biāo)準(zhǔn)體重相差±10%，同一批試驗(yàn)受試者體重應(yīng)相近，體重單位以千克（kg）計(jì)。（4）身體健康，無心、肝、腎、消化道、代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及代謝異常等病史，并