藥物制劑人體生物利用度和生物等效性

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1、藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則?人體生物利用度(bioavailability）是反映制劑中主藥吸收進入人體體循環(huán)的相對量和速度的藥代動力學參數(shù)。生物等效性（bioequivalancy）指一種藥物的不同制劑，在相同實驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。兩者概念不盡相同，但試驗方法基本一致。藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗屬臨床試驗范疇，故須具備我國藥品臨床試驗管理規(guī)范要求的各項必要條件，并按規(guī)范要求進行試驗。一、生物樣品分析方法的建立和驗證應根據(jù)所試藥物的理化特性建立生物樣品的分析方法。所

2、建方法須經(jīng)過充分驗證，證明符合如下基本要求，方可用于正式試驗。（一）特異性須證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物。生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)或代謝物不得干擾對樣品所測物質(zhì)的分析。根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特性，首選色譜法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并確定保證分析方法特異性的最佳條件。色譜法應提供空白生物樣品、標準品、空白生物樣品加入標準品及用藥后生物樣品的色譜圖，以反映分析方法的特異性。（二）標準曲線與線性范圍所測定物質(zhì)的濃度與響應的相關性，用回歸分析方法（如用加權最小二乘法）所得的回歸方程來評價。標準曲線高低濃度范

3、圍為線性范圍，在線性范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應可達到試驗要求的精密度和準確度。必須用至少5個濃度建立標準曲線，應使用與待測樣品相同生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測濃度，不得用線性范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。標準曲線不包括零點。（三）精密度與準確度要求選擇三個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察，低濃度選擇在最低量限（LOQ）附近，高濃度在標準曲線的上限附近，中間選一個濃度，每一濃度至少測定5個樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對標準差（RSD）表示，一般RSD應小于15％在LOQ附近RSD應小于20％。準確度是指用特定方

4、法測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，可用相對回收率表示，一般應85％～115％范圍內(nèi)，在LOQ附近應在80％～120％范圍內(nèi)。（四）最低定量限最低定量限是標準曲線上的最低濃度點，又稱靈敏度，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。LOQ應能滿足測定3～5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmax1／10～1／20時的藥物濃度。（五）樣品穩(wěn)定性對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。（六）提取回收率應考察高、中、低三個濃度的提取回收率，其限度一般應高于50％。（

5、七）質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于質(zhì)量控制。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。（八）質(zhì)量控制應在生物樣品分析方法確證完成之后開始測試未知樣品。每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測。每批生物樣品測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。質(zhì)控樣品測定結(jié)果的偏差一般應小于20％。二、普通制劑生物利用度和生物等效性試驗（一）受試者入選條件：一般情況應選擇健康男性志愿者。特殊作用的藥品，則應根據(jù)具體情況選擇適當受試志愿者，如婦科用藥，選擇健康女性志愿者；試驗藥品可能引起受試

6、者精神或軀體依賴性反應時，則應選擇需要該類藥品治療的患者。一般情況下，受試者應具備如下條件：1．性別：男性2．年齡：18～40周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。3．體重：同一批受試者體重（kg）不宜懸殊過大。標準體重＝[身高（cm）-80]×0.7或[身高（cm）-170]×0.6＋62。一般要求在標準體重±10％范圍內(nèi)；或體重指數(shù)[BMI＝體重（kg）／身高（M）2]。BMI應在20～24范圍內(nèi)。4．身體狀況：無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無

7、異常。5．試驗前兩周內(nèi)未服用任何其它藥物。6．同意簽署知情同意書。（二）受試者例數(shù)應有足夠數(shù)量受試者。按有關規(guī)定，受試者例數(shù)為18～24例。（三）參比制劑與受試制劑參比制劑的質(zhì)量直接影響生物利用度和生物等效性試驗結(jié)果的可靠性，應按以下原則選定。1．絕對生物利用度試驗選用經(jīng)批準上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。2．相對生物利用度試驗選用經(jīng)批準上市的相同藥物相同劑型的主導產(chǎn)品作為參比制劑。若為完成特定研究目的，可選用相同藥物的其它藥劑學性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑，這類參比制劑亦應為上市主導產(chǎn)品。受試制劑應為符合臨床應用質(zhì)量標準的中

8、試產(chǎn)品。應提供該制劑的體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價測定報告，供試驗單位參考。（四）試驗設計1．設計方法一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況下，采用兩制劑雙周期交叉試驗設計，以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響。