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1、中藥、天然藥物緩控釋制劑研發(fā) 的幾點(diǎn)問題討論高崇凱 廣東藥學(xué)院藥劑系一、中藥和天然藥物緩控釋 制劑設(shè)計(jì)1。概述2005版中國(guó)藥典二部關(guān)于緩釋、控釋、遲釋制劑的定義緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少等。控釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，給藥頻率減少一半或有所減少等。遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。緩釋制劑的英文名：sustained-releaseprep
2、arations 控釋制劑的英文名：controlled-releasedpreparation 國(guó)外緩、控釋制劑的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations. 美國(guó)藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)(1)減少服藥次數(shù)對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；(2)保持血藥濃度平
3、穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒副作用；(3)可延長(zhǎng)藥物的有效作用時(shí)間2。中藥和天然藥物緩控釋制劑設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 藥物的理化性質(zhì)適合緩控釋制劑的重要和天然藥物，水溶性較大的藥物比較合適，溶解度小于0.01mg/ml(1%mg/ml)的藥物在制成緩控釋制劑時(shí)，需考慮增加藥物的溶出和生物利用度的問題。 藥物的溶解度與胃腸道生理pH相關(guān)的藥物，藥物的釋放速率較難控制，制劑的重現(xiàn)性差。藥物的藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)緩控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在80%-120%的范圍內(nèi)?？诜詹煌耆蛭諢o規(guī)律的藥物，制成理想的緩控釋制劑比較困
4、難。中藥的吸收狀況大多不清楚，文獻(xiàn)報(bào)道也少。 通常藥物在胃內(nèi)滯留約2-3h,通過小腸約4-6h,多數(shù)緩控釋制劑給藥后約9-12h達(dá)到吸收差的大腸部位。 若藥物的吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12h給藥一次；若藥物在大腸也有一定的吸收，則可考慮設(shè)計(jì)24h給藥一次。藥物的生物半衰期緩控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物，如t1/22-8h.半衰期小于1或大于24h的藥物，一般不宜制成緩控釋制劑。 也有例外，如硝酸甘油 舌下片t1/21-4min,2-3min起效，普通制劑每次0.25-0.5mg 緩釋片每次2.5mg,每1
5、2h1次，作用可延續(xù)8-10小時(shí)其它濃度依賴性抗生素、抗病毒類藥物，由于其抗菌、抗病毒效果依賴于峰濃度，除少數(shù)特類外，一般不宜制成緩控釋制劑。 頭孢克洛 普通制劑每8h0.25g 緩釋制劑每12h0.5-0.75g3。緩控釋制劑的臨床適應(yīng)癥化學(xué)藥物緩控釋制劑臨床適應(yīng)癥（已上市）冠心病抗生素、抗病毒抗炎鎮(zhèn)痛抗過敏、感冒抗喘息降血糖降血脂抗血栓鎮(zhèn)咳激素類已批準(zhǔn)臨床的中藥、天然藥物緩控釋制劑（涉及的臨床適應(yīng)癥）燈盞花素緩釋片黃楊寧緩釋片鹽酸青藤堿緩釋膠囊已受理的中藥、天然藥物緩控釋制劑（報(bào)臨床）燈盞花素緩釋片苦參素緩釋片石杉
6、堿甲緩釋片天麻素緩釋片銀杏葉緩釋片冠心蘇合緩釋膠囊（蘇合香、冰片、乳香、檀香、土木香）黃楊寧緩釋膠囊苦參素緩釋膠囊。通栓救心膠囊銀杏葉提取物緩釋膠囊銀杏葉緩釋膠囊珍菊降壓緩釋膠囊（可樂定、氫氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠層粉）正清痛風(fēng)寧緩釋膠囊（鹽酸青藤堿）重組水蛭素腸溶緩釋膠囊中藥、天然藥物和化學(xué)藥在緩控釋制劑 研制選題中的差異降糖藥化學(xué)藥：格列吡嗪t1/23-7htmax1-2.5h每日一次或多次控釋片2h后開始釋放藥物，可維持恒定釋放8h,釋放至16h,一日一次中藥：金芪降糖片黃連、黃芪、金銀花參芪降糖片人參莖葉皂甙
7、、五味子、山藥、地黃、枸杞子、麥冬4、以中藥的單體和有效部位作為緩控釋 制劑的藥物組成總黃酮燈盞花素醋柳黃酮山楂黃酮葛根黃酮柿葉黃酮銀杏黃酮甘草黃酮總生物堿苦參堿貝母生物堿北豆根總堿石杉?jí)A黃楊寧青藤堿總苷西紅花總苷黃山藥總苷蒺藜總皂苷黃芪皂苷三七總皂苷人參總皂苷二、口服中藥、天然藥物緩控釋制劑技術(shù)（一）骨架型緩控釋制劑骨架型緩控釋制劑分類生物溶蝕型骨架親水凝膠型骨架不溶型骨架離子交換樹脂骨架制劑主要有片劑、顆粒劑、小丸劑、膠囊劑和滴丸劑等骨架型的藥物擴(kuò)散控釋藥物制劑藥物釋放符合Higuchi方程Q—單位面積在t時(shí)間的釋放
8、量；D—擴(kuò)散系數(shù)；P—骨架中的孔隙率；S—藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；λ—骨架中的彎曲因素；A—單位體積骨架中的藥物含量 該公式基于以下的假設(shè)： 1。藥物釋放時(shí)保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S 3.理想的漏槽條件4。藥物顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡(jiǎn)化為Q=kHt1/21。不溶性骨架
