抗高血壓藥物臨床評(píng)價(jià)的一般原則

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1、發(fā)布日期20040512欄目化藥藥物評(píng)價(jià)>>綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題抗高血壓藥物臨床評(píng)價(jià)的一般原則作者康彩練部門正文內(nèi)容抗高血壓藥物臨床評(píng)價(jià)的一般原則?　　　　　　　審評(píng)四部審評(píng)一組　康彩練?　　隨著醫(yī)學(xué)模式的變更和循證醫(yī)學(xué)理論的推廣，抗高血壓藥物在基本完成了藥學(xué)、藥理、毒理等方面的研究后，能否被批準(zhǔn)上市，上市后能否被醫(yī)生和病人接受，很大程度上取決于臨床研究的結(jié)果。因此怎樣合理設(shè)計(jì)抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)，怎樣評(píng)價(jià)臨床研究結(jié)果成為抗高血壓藥物注冊(cè)的核心內(nèi)容。以下就抗高血壓藥物臨床評(píng)價(jià)的一般問題談?wù)勛约旱捏w會(huì)。1.應(yīng)制定合適的受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)等，并在臨床試驗(yàn)中嚴(yán)

2、格施行標(biāo)準(zhǔn)。?　　應(yīng)根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康摹⑺幬锾攸c(diǎn)制定不同的選擇標(biāo)準(zhǔn)。在抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)中，主要的受試人群為輕中度高血壓，但應(yīng)盡可能設(shè)立重度高血壓、高齡病人、合并病人（糖尿病、腎功能不全）、單純收縮性高血壓等亞組分析，以下是一般的抗高血壓藥物受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)：?1.1入選標(biāo)準(zhǔn)?1.1.1自愿參加并簽署之情同意書?1.1.2原發(fā)性高血壓受試者，不伴有嚴(yán)重靶器官損害，性別不限?1.1.3年齡18－70歲?1.1.4BMI?1.2排除標(biāo)準(zhǔn)?1.2.1高血壓合并下列病變?6個(gè)月內(nèi)有腦血管意外、心肌梗塞或心力衰竭病史；?大動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)脈瘤；?明確的心絞痛?II度以上房室傳導(dǎo)阻滯、病竇

3、綜合癥及其他惡性或潛在惡性心律失常?2.繼發(fā)性高血壓?3.有嚴(yán)重的心、肺功能異常?4.糖尿病血糖控制不好，空腹血糖》11mol/l，或有合并癥（腎病、周圍神經(jīng)病變）?5.胃腸病變或胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收?6.未治療的甲狀腺疾病?7.電解質(zhì)紊亂，包括血鉀《3.5mol/l或》5.5mol/l?8.肝腎功能受損?9.自身免疫病或任何嚴(yán)重致命疾病?10.血容量偏低?11.不能耐受降壓藥5個(gè)半衰期者?12.妊辰或哺乳期婦女?13.精神性疾病、無自制力，不能確切表達(dá)?14.試驗(yàn)前3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn)?15.有藥物過敏者?16.其他臨床醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)當(dāng)排除的病例?1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)?1.

4、3.1出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或嚴(yán)重的臨床事件?1.3.2需要使用本實(shí)驗(yàn)禁忌的藥物?1.3.3實(shí)驗(yàn)期間同時(shí)服用可能影響血壓的藥物?1.3.4受試者要求退出實(shí)驗(yàn)?1.3.5受試者在用藥過程中懷孕?1.3.6其他研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)服藥者?2.避免偏倚的方法?　?血壓受到生理節(jié)律的波動(dòng)和外界多種因素的影響，因此采取嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)減少各種偏倚顯得尤為重要。主要包括隨機(jī)、盲法和對(duì)照的設(shè)置，并同時(shí)采取各種措施，在執(zhí)行GCP的同時(shí)保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制。評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)量及儀器應(yīng)該有嚴(yán)格的操作規(guī)范，統(tǒng)一血壓測(cè)量的方法和時(shí)間尤為重要。?3．有效性觀察指標(biāo)?　?在ICH的有關(guān)指導(dǎo)原則中，主要觀察指標(biāo)為：

5、在劑量間隔結(jié)束時(shí)（谷值）離未用藥的基線血壓的絕對(duì)改變并與對(duì)照組的變化相比較，次要觀察指標(biāo)有：有效率，作用開始的時(shí)間，ABPM，谷/峰比，而在EMEA中則強(qiáng)調(diào)血壓水平、靶器官損傷、心血管事件的發(fā)病率和死亡率作為主要的觀察指標(biāo)。?　?統(tǒng)一血壓的測(cè)量方法對(duì)于結(jié)果的判斷十分重要。要注意以下幾點(diǎn)：（1）推薦使用標(biāo)準(zhǔn)的水銀血壓計(jì)，如使用其他血壓計(jì)，應(yīng)首先用水銀血壓計(jì)進(jìn)行校準(zhǔn)；（2）間隔2分鐘兩次或多次測(cè)量血壓，進(jìn)行平均。如前兩次DBP血壓讀數(shù)差值超過5mmHg，需多次測(cè)量；（3）應(yīng)該至少測(cè)量一次雙側(cè)血壓，血壓以較高的一側(cè)為準(zhǔn)，如果兩側(cè)血壓差SBP大于20mmHg，DBP大于10mmHg，此

6、對(duì)象應(yīng)該排除出試驗(yàn)；（4）血壓測(cè)量應(yīng)該采取坐位或臥位，立位血壓對(duì)于評(píng)價(jià)體位改變和體位性低血壓有價(jià)值。?ABPM應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：（1）6AM－10PM每15分鐘一次；（2）10PM－6AM每30分鐘一次；（3）24小時(shí)中至少64次有效測(cè)量，其中至少包括52次日間血壓和12次夜間血壓；（4）至少日間1小時(shí)2次有效血壓，夜間1小時(shí)1次。?　?血壓降低的有效標(biāo)準(zhǔn)在EMEA中定義為（1）治療前后血壓的差值；（2）治療有效率，其中血壓下降至正常的百分?jǐn)?shù)，SBP下降20mmHg和/或DBP下降10mmHg作為有效（3）谷/峰比大于50％，除此之外，還應(yīng)關(guān)注ABPM中的夜間血壓負(fù)荷；日間血壓

7、負(fù)荷；全天血壓負(fù)荷；血壓曲線；清晨血壓變化；血壓變異性；心率變異性等變化。?　　在靶器官的損傷中主要關(guān)注對(duì)心，腦，腎，血管，眼的影響，主要包括LVH，舒張功能，血肌苷，24小時(shí)血肌苷清除率，尿蛋白排泄，GFR，血管Doppler超聲,斑塊，血管壁肥厚：視網(wǎng)膜動(dòng)脈炎，視乳頭等指標(biāo)的變化。?　對(duì)心血管事件的發(fā)病率和死亡率的影響對(duì)于注冊(cè)試驗(yàn)并不是一定必須得，但缺乏此方面的數(shù)據(jù)，應(yīng)該在說明書中進(jìn)行標(biāo)示和說明，上市后應(yīng)該完成以終點(diǎn)事件為評(píng)價(jià)指標(biāo)的IV期臨床試驗(yàn)。?4、安全性評(píng)價(jià)?　?主要要關(guān)注抗高血壓