抗高血壓藥物臨床研究指導(dǎo)原則

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1、抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二○○七年三月目錄一、概述1二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮1（一）、臨床藥理學(xué)研究11、耐受性研究12、藥代動(dòng)力學(xué)研究13、藥效動(dòng)力學(xué)研究1（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn)11、研究人群12、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究周期23、和其他抗高血壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用24、與其他藥物的相互作用2三、有效性評(píng)價(jià)2（一）、有效性評(píng)價(jià)的一般原則2（二）、有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)21、血壓22、靶器官保護(hù)33、心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率3（三）、有效性的研究策略31、藥效動(dòng)力學(xué)研究32、量效關(guān)系3133、抗高血壓絕

2、對(duì)療效的研究34、抗高血壓相對(duì)療效的研究4四、安全性評(píng)價(jià)4（一）、低血壓和血壓反跳4（二）、影響心率（律）的作用4（三）、對(duì)靶器官損傷的作用4（四）、對(duì)伴隨疾病的作用4（五）、對(duì)伴隨危險(xiǎn)因素的作用5五、固定劑量復(fù)方制劑5（一）、劑量探索（Dose-finding）研究5（二）確證性臨床研究5六、參考文獻(xiàn)513抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述本文件提供了抗高血壓新藥臨床評(píng)價(jià)的一般原則。抗高血壓新藥臨床研究首先要遵循藥品臨床研究的一般原則，同時(shí)也要遵循業(yè)已發(fā)布的其它相關(guān)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，如：《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研

3、究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》等。固定劑量復(fù)方抗高血壓藥物制劑的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見《復(fù)方抗高血壓藥物的臨床研究指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則從抗高血壓藥物臨床研究一般考慮、有效性評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià)、固定復(fù)方抗高血壓制劑等方面進(jìn)行闡述。本文說明了抗高血壓藥物臨床研究主要考慮的相關(guān)問題，在有效性評(píng)價(jià)上主要涉及一般原則，評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，證明有效性的研究策略，在安全性評(píng)價(jià)上提出了除常規(guī)藥物的臨床安全性研究外，強(qiáng)調(diào)了高血壓藥物需要特別關(guān)注的主要安全性觀察和評(píng)

4、價(jià)內(nèi)容，最后介紹了復(fù)方抗高血壓制劑的有關(guān)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則是建議性的，不是新藥上市注冊(cè)的強(qiáng)制性要求。二、抗高血壓藥物臨床研究一般考慮（一）、臨床藥理學(xué)研究1、耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)13觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)。2、藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行

5、藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。3、藥效動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)描述抗高血壓藥物的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。藥效動(dòng)力學(xué)研究一般應(yīng)包括下列內(nèi)容：作用時(shí)間、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如血壓、心搏出量、體循環(huán)血管阻力）、心率和心律（心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖）、神經(jīng)體液參數(shù)（如腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等）及腎功能。根據(jù)藥物作用機(jī)制，對(duì)以下參數(shù)可能有影響的需要進(jìn)行進(jìn)一步研究：心臟收縮及舒張功能、沖動(dòng)形成及傳導(dǎo)、心肌耗氧量等。通常這些研究采用安慰劑對(duì)照。（二）、探索性和確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)該進(jìn)行探索性試驗(yàn)，探索藥物的療效強(qiáng)度和劑量范圍等，隨后對(duì)藥物

6、的療效和不良反應(yīng)在確證性臨床研究中進(jìn)行確認(rèn)，并進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。在探索性和確證性臨床試驗(yàn)中需要特別注意以下問題：131、研究人群參加抗高血壓新藥研究的應(yīng)為各種程度的原發(fā)性高血壓患者。早期試驗(yàn)中大多數(shù)應(yīng)為輕中度高血壓患者，參與研究的患者最好同時(shí)患有收縮期高血壓和舒張期高血壓。在后期的試驗(yàn)中，患有伴隨疾?。ㄌ悄虿『凸谛牟〉龋┑幕颊邞?yīng)參與研究，除非他們所服用的藥物干擾療效的評(píng)價(jià)（如：心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)治療需服用一或幾種能影響血壓，產(chǎn)生能與研究藥物相似藥理效應(yīng)的藥物）。重度高血壓患者在有些情況下也可參與研究。通常，患有高血壓所引起的

7、繼發(fā)性靶器官損害者不入選以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)，除非是極短期的試驗(yàn)；但是這些患者可入選陽性藥對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。也可選擇高齡患者（＞75歲）進(jìn)行研究。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗(yàn)中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。如果要了解藥物對(duì)繼發(fā)性高血壓，單純收縮期高血壓，妊娠高血壓和兒童高血壓患者的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨(dú)研究。2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究周期13在療效的探索性試驗(yàn)中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照藥進(jìn)行比較研究。試

8、驗(yàn)的時(shí)間應(yīng)該根據(jù)各自藥物的特點(diǎn)決定，一般降血壓的作用在4-8周發(fā)揮。在劑量遞增試驗(yàn)中，對(duì)于每一個(gè)劑量水平，治療時(shí)間都要足夠長(zhǎng)，每種劑量至少持續(xù)四周。以估計(jì)出此劑量的效果。研究可采用新藥單一治療，也可與基礎(chǔ)治療相結(jié)合?！　≡诖_證性臨床研究中，藥物治療至少應(yīng)持續(xù)兩至三個(gè)月，以確認(rèn)抗高血壓的療效