細(xì)胞自噬在免疫應(yīng)答及自身免疫病中的作用

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1、萬方數(shù)據(jù)-262··綜述·生堡迅望瘟堂苤查2Q!!生生旦筮!』鲞星生塑￡h也』!!b盟!望!!!，△P川2虹l。里吐一15，盥Q!璺細(xì)胞自噬在免疫應(yīng)答及自身免疫病中的作用王冬雪王國(guó)春自噬是經(jīng)溶酶體介導(dǎo)的對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白和細(xì)胞器等物質(zhì)進(jìn)行降解的過程，對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、維持細(xì)胞的存活具有十分重要的作用。此外，自噬在細(xì)胞分化、腫瘤、炎癥、免疫等多方面也發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)自噬的分子機(jī)制及功能有了更深入的了解。其中，自噬在機(jī)體免疫及自身免疫反應(yīng)中所起的作用越來越被重視，是近些年研究的熱點(diǎn)之一。本文就細(xì)胞

2、自噬的生物學(xué)特點(diǎn)及其在機(jī)體免疫應(yīng)答和常見自身免疫病中所起的作用作一綜述。1細(xì)胞自噬的生物學(xué)特點(diǎn)根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體方式的不同，自噬可分為3類lll：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)(圖1)Ilj。①巨自噬：即通常所說的自噬。巨自噬發(fā)生時(shí)，胞質(zhì)中會(huì)出現(xiàn)游離的雙層膜結(jié)構(gòu)，被稱為自噬前體。自噬前體不斷延長(zhǎng)并增大曲度，逐漸包裹底物形成泡狀結(jié)構(gòu)，即自噬體。隨后自噬體外膜與溶酶體膜融合，內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)進(jìn)入溶酶體腔，形成自噬溶酶體。②微自噬：微自噬的自噬體是由溶酶體膜自身凹陷并包裹底物形成，隨后自噬體脫落進(jìn)入溶酶體腔。③分子伴彳呂

3、介導(dǎo)的自噬：這一過程通過胞質(zhì)中的分子伴侶，二者結(jié)合形成復(fù)合物后與溶酶體受體結(jié)合，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體腔。自噬過程中轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體腔的底物最終被水解酶降解。細(xì)胞通過白噬清除受損、衰老的細(xì)胞器以及不再需要的生物大分子等，部分產(chǎn)物可重新用于細(xì)胞的能量代謝和蛋白質(zhì)合成。f￡I噬LAMP-2A2A型溶酶體相關(guān)膜蛋白圖1自噬的3種主要方式目前已經(jīng)鑒定出34種白噬相關(guān)基因，哺乳動(dòng)物自噬相關(guān)DOI：10．37601cma．j．issn．1007—7480．2011．04．014基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81072457)作者單位：100029北京，衛(wèi)生部中日

4、友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科通信作者：王國(guó)春，Eamil：guochunwang@hotmail．corn．ca基因已統(tǒng)一命名為Atg(AuTophaGy)，同時(shí)用來代表基因的對(duì)應(yīng)表達(dá)產(chǎn)物。其中At96(習(xí)慣被稱為Beelinl)和At98(微管相關(guān)蛋白l輕鏈3。LC3)。是目前研究最廣泛的2種自噬相關(guān)基因／蛋白。當(dāng)機(jī)體處于細(xì)胞生長(zhǎng)分化、組織器官形成等階段或者機(jī)體受內(nèi)外各種刺激(如損傷、生長(zhǎng)因子缺乏、低氧、感染等)的情況下自噬即町被誘導(dǎo)。但參與自噬過程的信號(hào)通路非常復(fù)條，目前尚未被完傘研究清楚。2自噬在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用2．1自噬在固有免疫應(yīng)答中

5、的作用2．1．1自噬參與病原體的清除：同有免疫反應(yīng)是機(jī)體抵抗病原體入侵的第一道防線，固有免疫細(xì)胞可以通過自噬及時(shí)清除入侵體內(nèi)的病原體。大多數(shù)病原體感染都能誘導(dǎo)自噬發(fā)生。相對(duì)于其他復(fù)雜的炎癥過程。自噬以簡(jiǎn)單的方式執(zhí)行病原體清除功能。細(xì)胞內(nèi)的病原體可被自噬體包裹，并被迅速轉(zhuǎn)移至溶酶體降解。例如嗜肺軍團(tuán)菌感染時(shí)，巨噬細(xì)胞遷移募集至感染部位，吞噬軍團(tuán)菌并叮通過自噬途徑消化裂解菌體，從『fii達(dá)到殺菌效應(yīng)121。A群鏈球菌(GAS)被吞噬進(jìn)入細(xì)胞后可通過釋放鏈球菌溶血毒素O破壞吞噬體，并從吞噬體中逃逸出來，自噬體町以包裹這些游離在細(xì)胞質(zhì)中的GAS。

6、通過與溶酶體融合最終殺滅GAS；而在At95基因缺失的細(xì)胞中，因不能形成自噍體，GAS得以在細(xì)胞中存活并增殖科。然而，病原體在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中可以產(chǎn)生對(duì)抗細(xì)胞自噬的獨(dú)特機(jī)制，因此激活自噬不一定均對(duì)病原體感染的細(xì)胞起保護(hù)作用。一項(xiàng)研究顯示。自噬蛋白At95能與志賀菌蛋白IcsA特異性結(jié)合引發(fā)白噬；一些志賀菌町以同時(shí)分泌另一種蛋白lcsB，IcsB通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合At95位點(diǎn)，阻斷l(xiāng)csA與At95結(jié)合。進(jìn)而間接地阻斷自噬體包裹菌體，引起志賀菌的細(xì)胞內(nèi)感染14I。還有∑些病原體將自己隱藏在自噬體結(jié)構(gòu)中，脊髓灰質(zhì)炎病毒和鼻病毒感染后誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬，

7、自噬體則為病毒RNA復(fù)制提供了膜性結(jié)構(gòu)的包裹，有助于病毒擴(kuò)增，最終利于子代病毒顆粒從受感染的細(xì)胞中釋放出來閣。2．1．2自噬與模式識(shí)別受體(PRRs)問的關(guān)系：與淋巴細(xì)胞不同。同有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體。而是表達(dá)PRRs，如Toll樣受體(TLRs)、甘露糖受體等，借此識(shí)別表達(dá)于多種病原體表面的模式分子，活化后迅速產(chǎn)生效應(yīng)，引發(fā)固有免疫應(yīng)答。最近的研究證明，自噬町以作為PRRs的效應(yīng)器，參與相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。刺激多種TLRs均可誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。病原體表面的脂多糖與TLR4結(jié)合后能誘導(dǎo)鼠巨噬細(xì)胞系RAW264．7細(xì)胞和人巨噬細(xì)胞

8、發(fā)生自噬，應(yīng)用透射電鏡可觀察到病原體被包裹于萬方數(shù)據(jù)史堡甩遵瘟堂盤查墊!l堡壘旦箜!』鲞箜壘塑ehi墜J-曼he女墮鯉Q!i△P區(qū)12Ql!，y迥：!￡叢Q!壘典型的自噬體雙層膜結(jié)構(gòu)中。并且這