細(xì)胞自噬與自身免疫

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1、細(xì)胞自噬與自身免疫摘要：細(xì)胞自噬作用是普遍存在于大部分真核細(xì)胞中的一種生理現(xiàn)象，是溶酶體對(duì)自身結(jié)構(gòu)的吞噬降解。它既是細(xì)胞內(nèi)的再循環(huán)系統(tǒng)，也是是機(jī)體一種重要的防御和保護(hù)機(jī)制。細(xì)胞可以通過細(xì)胞自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。這種機(jī)能為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)資源的再循環(huán)和再利用。因而細(xì)胞自噬既是體內(nèi)的“垃圾處理廠”，也是“廢品回收站”;它既可以抵御病原體的入侵，又可保衛(wèi)細(xì)胞免受細(xì)胞內(nèi)毒物的損傷。在生理狀態(tài)下，自噬作為機(jī)體的一種防御機(jī)制，在機(jī)體的免疫、

2、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退行性病的發(fā)病機(jī)制中具有十分重要作用，但是一旦被過分激活，對(duì)機(jī)體又是一種損傷。本文探討了細(xì)胞自噬對(duì)免疫機(jī)制和微生物感染的影響。關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬免疫機(jī)制微生物感染正文：1.自噬作用引起的自身免疫耐受對(duì)自身組織產(chǎn)生免疫耐受是免疫系統(tǒng)正常的基本屬性，如果免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的耐受喪失，將會(huì)導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)疾病、過敏反應(yīng)以及移植排斥反應(yīng)等各種與免疫相關(guān)的疾病。一個(gè)功能完整且對(duì)自身組織耐受的T淋巴細(xì)胞庫的建立，依賴于對(duì)胸腺上皮細(xì)胞(TECs)提呈的MHCII一自身抗原膚表位復(fù)合物的識(shí)別過程。在骨髓造血系統(tǒng)中抗原提呈細(xì)

3、胞(antigenpresentingcell,APC)通過細(xì)胞的內(nèi)吞作用產(chǎn)生MHCⅡ-自身抗原膚表位復(fù)合物;在非造血細(xì)胞中，TECs是唯一可以持續(xù)表達(dá)MHCⅡ分子的細(xì)胞。在專職APC中，主要是通過細(xì)胞對(duì)外源性蛋自的處理完成MHCⅡ-抗原膚復(fù)合物的構(gòu)建，但是TECs在捕獲與處理加工外源性抗原時(shí)效能較低，因此可能存在其它或非傳統(tǒng)的抗原提呈通路。最近，在建立小鼠胸腺T細(xì)胞庫時(shí)證實(shí)巨自噬作用，這種作用對(duì)內(nèi)源性MHC且一自身抗原膚表位復(fù)合物的合成過程有一定的輔助作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中LC3(lightchain3,LC3)是構(gòu)成自噬體雙層膜所必

4、需的蛋自，而在酵母細(xì)胞內(nèi)Atg8(Aut7/Apg8)是其同源物。在轉(zhuǎn)基因小鼠(用綠色熒光蛋自標(biāo)記LC3分子)體內(nèi)證明皮質(zhì)TECs(corticalTECs,cTECs)和髓質(zhì)TECs(medullaryTECs,mTECs)上有自體吞噬活性的大量表達(dá)。在敲除Atg5基因的小鼠模型中，將Atg5-/-胚胎胸腺移植人野生型腎臟被膜下，結(jié)果不具有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。將Atg5-/-的小鼠胸腺移植人裸鼠體內(nèi)會(huì)引起嚴(yán)重的多器官炎癥。然而這種多器官炎性反應(yīng)(由胸腺CD4+T細(xì)胞引起的)到底是由Treg陽性選擇缺失引起的還是普通T

5、細(xì)胞的陰性選擇受損引起的尚不明確。這說明，自噬作用在構(gòu)建TECs中的MHCⅡ-自身抗原膚表位復(fù)合物時(shí)起到重要作用。2.1細(xì)胞自噬與先天性免疫細(xì)胞的自噬原則上是胞內(nèi)的一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制。它是機(jī)體的質(zhì)量控制系統(tǒng)，在胞漿中不斷巡視，清除損害的細(xì)胞器，促進(jìn)大分子的再循環(huán)利用，那么細(xì)胞自噬在機(jī)體先天性免疫中的作用是怎樣的呢?在先天性免疫中，機(jī)體清除胞內(nèi)細(xì)菌、病毒等微生物，保持胞漿穩(wěn)定等是自噬的基本功能之一。入侵宿主細(xì)胞的致病因子遭遇的第一道防線是分布在各個(gè)細(xì)胞表而的模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)和Toll樣

6、受體((Toll-likereceptor,TLR)。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)能刺激I'LR4調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬，該通路的激活誘導(dǎo)結(jié)核桿菌在自噬體中的定另外TLR3/poly(I:C)和TLR7/咪哇莫特也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，TLR2的激動(dòng)劑也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。對(duì)于入侵的病毒，機(jī)體通過Ⅰ型干擾素信號(hào)通路中雙鏈RNA活化的蛋白激酶(double-strandedRNAacti-vatedproteinkinase,PKR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除病原微生物。在細(xì)胞自噬信號(hào)通路中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少27種自噬相關(guān)蛋白(autop

7、hagyrelatedprotein,ATG)。Beclin(ATG6)作為一種自噬相關(guān)蛋白質(zhì)，在機(jī)體抵抗Sindbis病毒引起的腦炎中起到保護(hù)性作用【1】。II型干擾素工IFN-γ誘導(dǎo)的鳥普酸轉(zhuǎn)移磷酸酶參與細(xì)胞自噬的形成，這些自噬體靶向結(jié)核分支桿菌定植的吞噬泡，促進(jìn)吞噬泡的降解和破壞，清除結(jié)核分支桿菌【2】。細(xì)胞自噬也能被胞內(nèi)活性氧激活，活性氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶產(chǎn)生的，能參與到先天性免疫反應(yīng)信號(hào)通路中【5】。所以細(xì)胞自噬參與到機(jī)體的先天性免疫信號(hào)通路中，發(fā)揮著重要作用。2.2細(xì)胞自噬與適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫在機(jī)體免疫過程

8、中占有重要地位，由于其作用的特異性又稱為特異性免疫，通過活化T,B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體從而發(fā)揮針對(duì)病原微生物的免疫應(yīng)答，抵抗或清除病原微生物.細(xì)胞自噬作為機(jī)體內(nèi)的一種正常的生理過程，也與適應(yīng)性免疫有關(guān)聯(lián).