細胞自噬與自身免疫

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1、細胞自噬與自身免疫摘要：細胞自噬作用是普遍存在于大部分真核細胞中的一種生理現(xiàn)象，是溶酶體對自身結(jié)構(gòu)的吞噬降解。它既是細胞內(nèi)的再循環(huán)系統(tǒng)，也是是機體一種重要的防御和保護機制。細胞可以通過細胞自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。這種機能為細胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料，實現(xiàn)細胞內(nèi)資源的再循環(huán)和再利用。因而細胞自噬既是體內(nèi)的“垃圾處理廠”，也是“廢品回收站”;它既可以抵御病原體的入侵，又可保衛(wèi)細胞免受細胞內(nèi)毒物的損傷。在生理狀態(tài)下，自噬作為機體的一種防御機制，在機體的免疫、

2、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退行性病的發(fā)病機制中具有十分重要作用，但是一旦被過分激活，對機體又是一種損傷。本文探討了細胞自噬對免疫機制和微生物感染的影響。關(guān)鍵詞：細胞自噬免疫機制微生物感染正文：1.自噬作用引起的自身免疫耐受對自身組織產(chǎn)生免疫耐受是免疫系統(tǒng)正常的基本屬性，如果免疫系統(tǒng)對自身組織的耐受喪失，將會導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)疾病、過敏反應(yīng)以及移植排斥反應(yīng)等各種與免疫相關(guān)的疾病。一個功能完整且對自身組織耐受的T淋巴細胞庫的建立，依賴于對胸腺上皮細胞(TECs)提呈的MHCII一自身抗原膚表位復(fù)合物的識別過程。在骨髓造血系統(tǒng)中抗原提呈細

3、胞(antigenpresentingcell,APC)通過細胞的內(nèi)吞作用產(chǎn)生MHCⅡ-自身抗原膚表位復(fù)合物;在非造血細胞中，TECs是唯一可以持續(xù)表達MHCⅡ分子的細胞。在專職APC中，主要是通過細胞對外源性蛋自的處理完成MHCⅡ-抗原膚復(fù)合物的構(gòu)建，但是TECs在捕獲與處理加工外源性抗原時效能較低，因此可能存在其它或非傳統(tǒng)的抗原提呈通路。最近，在建立小鼠胸腺T細胞庫時證實巨自噬作用，這種作用對內(nèi)源性MHC且一自身抗原膚表位復(fù)合物的合成過程有一定的輔助作用。在哺乳動物細胞中LC3(lightchain3,LC3)是構(gòu)成自噬體雙層膜所必

4、需的蛋自，而在酵母細胞內(nèi)Atg8(Aut7/Apg8)是其同源物。在轉(zhuǎn)基因小鼠(用綠色熒光蛋自標(biāo)記LC3分子)體內(nèi)證明皮質(zhì)TECs(corticalTECs,cTECs)和髓質(zhì)TECs(medullaryTECs,mTECs)上有自體吞噬活性的大量表達。在敲除Atg5基因的小鼠模型中，將Atg5-/-胚胎胸腺移植人野生型腎臟被膜下，結(jié)果不具有自噬功能的小鼠其胸腺淋巴細胞數(shù)量減少。將Atg5-/-的小鼠胸腺移植人裸鼠體內(nèi)會引起嚴重的多器官炎癥。然而這種多器官炎性反應(yīng)(由胸腺CD4+T細胞引起的)到底是由Treg陽性選擇缺失引起的還是普通T

5、細胞的陰性選擇受損引起的尚不明確。這說明，自噬作用在構(gòu)建TECs中的MHCⅡ-自身抗原膚表位復(fù)合物時起到重要作用。2.1細胞自噬與先天性免疫細胞的自噬原則上是胞內(nèi)的一種穩(wěn)態(tài)機制。它是機體的質(zhì)量控制系統(tǒng)，在胞漿中不斷巡視，清除損害的細胞器，促進大分子的再循環(huán)利用，那么細胞自噬在機體先天性免疫中的作用是怎樣的呢?在先天性免疫中，機體清除胞內(nèi)細菌、病毒等微生物，保持胞漿穩(wěn)定等是自噬的基本功能之一。入侵宿主細胞的致病因子遭遇的第一道防線是分布在各個細胞表而的模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)和Toll樣

6、受體((Toll-likereceptor,TLR)。脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)能刺激I'LR4調(diào)節(jié)細胞的自噬，該通路的激活誘導(dǎo)結(jié)核桿菌在自噬體中的定另外TLR3/poly(I:C)和TLR7/咪哇莫特也能誘導(dǎo)細胞自噬，TLR2的激動劑也能誘導(dǎo)細胞自噬。對于入侵的病毒，機體通過Ⅰ型干擾素信號通路中雙鏈RNA活化的蛋白激酶(double-strandedRNAacti-vatedproteinkinase,PKR)來調(diào)節(jié)細胞自噬，清除病原微生物。在細胞自噬信號通路中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少27種自噬相關(guān)蛋白(autop

7、hagyrelatedprotein,ATG)。Beclin(ATG6)作為一種自噬相關(guān)蛋白質(zhì)，在機體抵抗Sindbis病毒引起的腦炎中起到保護性作用【1】。II型干擾素工IFN-γ誘導(dǎo)的鳥普酸轉(zhuǎn)移磷酸酶參與細胞自噬的形成，這些自噬體靶向結(jié)核分支桿菌定植的吞噬泡，促進吞噬泡的降解和破壞，清除結(jié)核分支桿菌【2】。細胞自噬也能被胞內(nèi)活性氧激活，活性氧是由TLR通路下游NADPH氧化酶產(chǎn)生的，能參與到先天性免疫反應(yīng)信號通路中【5】。所以細胞自噬參與到機體的先天性免疫信號通路中，發(fā)揮著重要作用。2.2細胞自噬與適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫在機體免疫過程

8、中占有重要地位，由于其作用的特異性又稱為特異性免疫，通過活化T,B淋巴細胞產(chǎn)生特異性抗體從而發(fā)揮針對病原微生物的免疫應(yīng)答，抵抗或清除病原微生物.細胞自噬作為機體內(nèi)的一種正常的生理過程，也與適應(yīng)性免疫有關(guān)聯(lián).