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《抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化技術研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化技術研究［摘耍］:木文以抗生素發(fā)酵的工業(yè)生產(chǎn)為目標，討論發(fā)酵過程優(yōu)化技術進展。認為當前存在的主要問題是缺乏以細胞代謝流為核心的過程分析，采用動力學為基礎的最佳工藝控制點為依據(jù)的靜態(tài)操作方法實質上只是化學工程動力學概念在發(fā)酵工程上的簡單延伸。文章在研究反應器物料流與微生物細胞代謝流的相關特性后，提出了基于參數(shù)相關的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術，先后成功地應用在青霉素、紅霉素、金霉素、鏈霉素等發(fā)酵產(chǎn)品小。又進一步對抗生素作為次級代謝產(chǎn)物的參數(shù)相關特性進行研究，認為由遺傳因素決定的生物大分子合成體系的代謝特性與參數(shù)變化的松散相
2、關或基因水平的啟動相關，造成以抗生素生產(chǎn)為口標的趨勢曲線相關分析的困難。文章討論了優(yōu)化控制理論在抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化中的應用，認為發(fā)酵過程初期出現(xiàn)的混沌現(xiàn)象，應從細胞生物學角度找原I大I,從宏觀到微觀，由細胞生長代謝到基因表型特性，有可能對提高抗生素發(fā)酵生產(chǎn)具有重要意義。［關鍵詞］:抗生素；發(fā)酵；過程優(yōu)化采用發(fā)酵工程技術生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品是制藥工程的重要部分，其小抗生素是我國醫(yī)藥生產(chǎn)的大宗產(chǎn)品，隨著基因工程技術的進展，基因工程藥的比例逐漸增大，但抗生素在國計民生中所起的作用是不能完全替代的，特別是西方國家出于能源和環(huán)保的考慮，轉產(chǎn)生產(chǎn)高附加值的藥物，
3、留出了抗生素的市場空間，為我國的抗生素生產(chǎn)發(fā)展提供了機遇，作為一個發(fā)展中的國家，可以說在相當長時間內(nèi)，我國抗生素生產(chǎn)在整個醫(yī)藥產(chǎn)品中仍占很犬的比例，因此抗生素類發(fā)酵過程優(yōu)化技術研究對醫(yī)藥行業(yè)的生產(chǎn)具有重要的經(jīng)濟和社會意義。1抗生素發(fā)酵過程優(yōu)化研究中主要存在的問題長期以來為了提高抗生素發(fā)酵水平，把注意力主要放在菌種篩選與改造,或從國外引進菌株。近年來，隨著現(xiàn)代生物技術的日益發(fā)展，尤其是基因工程和代謝工程技術的發(fā)展，已經(jīng)取得了引入注目的效杲，主耍有：(1)將生物合成途徑中關鍵酶基因克隆來改良現(xiàn)有抗生素生產(chǎn)菌種［1］；(2)將抗生素生物合成產(chǎn)生副產(chǎn)
4、物的酶基因敲除，以提高產(chǎn)生抗生素的能力［2］;(3)克隆外源基因以改良原菌種的發(fā)酵生理特性［3］;(4)克隆外源抗生素合成基因簇來合成新的抗生素等。但是在通過各種方法得到一個高產(chǎn)菌株后，在實際發(fā)酵操作時,往往忽視了生物反應器中工程問題所必須加以考慮的工藝變化和過程優(yōu)化。隨后的逐級放大與優(yōu)化基本上是以最佳工藝控制點為依據(jù)，采用人工經(jīng)驗為主的靜態(tài)操作，在方法上基本以止交試驗為基礎。因此，發(fā)酵過程優(yōu)化與放大始終是生化工程中一個復雜問題的二個側面，人們從不同的角度進行研究［5］o此外，隨著計算機技術的迅速發(fā)展，齊抗生素發(fā)酵工廠已普遍采用計算機在線控制
5、，主要在補料操作上采用杯式流加技術，基本上滿足了抗生素工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)上所需要的高精度控制補料速率問題，對提高發(fā)酵效價起了重要作用。但由于對抗生素發(fā)酵過程的認識不能深入，對操作條件變化的適應能力差，為此,許多抗生素發(fā)酵工廠在生產(chǎn)罐上又進一步配置了溶氧電極、pH電極，甚至排氣氧和二氧化碳濃度測量。但對測量參數(shù)及其變化的意義缺乏理解，由于以動力學研究為根據(jù)的反應器設計原理的局限性，不能深入解釋。例如發(fā)酵過程溶氧變化意味著什么？是基因水平，細胞水平，還是反應器工程水平問題。大多僅停留在經(jīng)驗法則，缺乏過程分析的理論指導，因此，計算機控制只能解決批間操作的
6、不穩(wěn)定問題，對發(fā)酵獲得的高效價批號不能總結，一個新品種的投產(chǎn)仍需很長時期，實際效果不明顯。因此，在綜合各種檢測參數(shù)的基礎上，提出發(fā)酵過程的優(yōu)化控制理論，切實可行地解決工業(yè)生產(chǎn)小實際問題就成為當前工業(yè)發(fā)酵迫切需要解決的重耍課題。2基于參數(shù)相關的發(fā)酵過程優(yōu)化技術研究作者回顧了長期來發(fā)酵過程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法后，認為采用以動力學為基礎的最佳工藝控制點為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實質上只是化學工程動力學概念在發(fā)酵工程上的簡單延伸。例如，用氨水調節(jié)pll時，關心的是最佳pH值，卻不注意氨水加量的動態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關系。在溶解氧濃度(DO)
7、測量與控制時，關心的是最佳DO值或臨界值,不注意細胞代謝時的耗氧率，更不去考慮從其他參數(shù)相關特性來解釋細胞代謝或形態(tài)特性等變化。顯而易見，用在以活細胞代謝為主體的發(fā)酵過程就有很大的局限性，應該重視細胞代謝流的存在。為此，作者提出了以細胞代謝流為核心的生物反應工程學的觀點［5］。這些工程學觀點包括生物反應器中多水平尺度問題(分子水平遺傳特性、細胞水平代謝調節(jié)、反應器水平的三傳)研究；細胞代謝流分布變化的有關現(xiàn)象特征的獲得與分析；強調從宏觀到微觀的反應器物料流與微生物細胞代謝流的相關特性研究；以及由于發(fā)酵過程的高度非線性和多容量特征，提出數(shù)據(jù)驅動
8、型的參數(shù)相關的優(yōu)化與放大理論。通過實驗研究，又進一步提出了基于參數(shù)相關的發(fā)酵過程多水平問題研究的優(yōu)化技術，和發(fā)酵過程多參數(shù)調整的放大技術。作者試圖以生物反應器中物料
