Raf激酶抑制蛋白(RKIP)探究進(jìn)展

《Raf激酶抑制蛋白(RKIP)探究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、Raf激酶抑制蛋白(RKIP)探究進(jìn)展摘要RKIP(Rafkinaseinhibitorprotein)是磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白家族(Phosphatidylethanolamine-bindingproteins,PEBPs)的成員之一。研究發(fā)現(xiàn),它能抑制Ras/Raf/MEK/ERK、NF-kB和G蛋白偶聯(lián)受體激酶-2(GRK-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而在細(xì)胞的生長(zhǎng)及惡性變中發(fā)揮重要的作用。關(guān)鍵詞RKIP；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；腫瘤中圖分類(lèi)號(hào)Q51文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1674-6708(2012)67-0079-021RKIP的結(jié)構(gòu)RKI

2、P是PEBPs的成員之一。PEBPs是最初從牛腦組織中提取純化的小胞漿蛋白［1］,PEBPs是進(jìn)化上高度保守的一種相對(duì)分子量為21-23kD的蛋白家族，在真核生物的組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，和其他任何已知的蛋白沒(méi)有同源性d999年,Yeung［2］等發(fā)現(xiàn)PEBP可以特異性的抑制Raf-1的活性，而將其命名為Raf激酶抑制蛋白(RKIP),RKIP基因定位在染色體12q24.23,翻譯出的RKIP大小為23kD,由187個(gè)氨基酸組成［3］。蛋白晶體結(jié)構(gòu)［4］分析顯示，RKIP三維空間結(jié)構(gòu)中有一個(gè)高度保守的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域可能介導(dǎo)RK

3、IP與別的磷酸蛋白的結(jié)合，命名為磷酸鹽結(jié)合袋(phosphate-bindingpocket),這個(gè)磷酸鹽結(jié)合袋對(duì)于RKIP/PEBPs結(jié)合磷酸蛋白的功能具有決定性作用。RKIP/PEBPs對(duì)磷脂酰乙醇胺、核昔酸(如GTP、GDP)、GTP結(jié)合蛋白和疏水配體都有很好的親和性。1RKIP與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信號(hào)通路在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡等細(xì)胞活動(dòng)［5］。研究認(rèn)為，從細(xì)胞外信號(hào)到MAPK靶點(diǎn)的信號(hào)通路中，經(jīng)過(guò)

4、4級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，依次磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子，也就是信號(hào)或刺激fMAP4K—MAP3K—MAP2K—MAP1K-靶點(diǎn)。哺乳動(dòng)物中,MAPKs有三個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路分別是：ERK(extracellularsignal-regulatedkinase),JNK(c~JunN-terminalkinase),和p38。其中Raf/MEK/ERK是MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)中研究最為活躍信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，Raf其作用是磷酸化并激活下游底物MEK,而MEK它具有磷酸化蘇/酪氨酸殘基的雙特異功能，活化的MEK能激活占優(yōu)勢(shì)的下游靶點(diǎn)ERK,活

5、化的ERK可以轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi)，把信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f至細(xì)胞核的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，包括Etsl、c-Jun、c-Myc,ERK還可以激活90kDa的核糖體S6激酶(p90Rsk),活化的p90Rsk可以激活轉(zhuǎn)錄因子CREB,調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄［6］。不僅如此，這個(gè)通路同時(shí)也可以激活很多凋亡調(diào)節(jié)分子包括Bad,Bim,Mcl~l,caspase等，并在細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用［7］?？傊?，這個(gè)信號(hào)通路中包含著復(fù)雜的成員，有激酶類(lèi)，轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)，凋亡調(diào)節(jié)因子類(lèi)，還有caspase家族，成員之間的激活與失活都與蛋白的磷酸化和去磷酸化行為相關(guān)

6、。而RKIP是MAPK信號(hào)通路天然的內(nèi)源性抑制蛋白，參與調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路。RKIP可以通過(guò)結(jié)合Raf抑制MEK并抑制該通路，也可以通過(guò)不依賴(lài)Raf,直接與MEK作用，抑制該通路［8］。Yeung［9］等指出抑制RKIP,可以增加NF-kB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。其機(jī)制可能是RKIP通過(guò)抑制IKK(NF-kB轉(zhuǎn)錄的激活因子)來(lái)抑制NF-kB,RKIP是通過(guò)控制IKK的上游因子TAK-1和NIK。TAK-1,NIK、IKKa,和IKKB組成700kD的TNFa介導(dǎo)的IKK復(fù)合物。因此RKIP就可以調(diào)節(jié)由NF-kE介導(dǎo)的細(xì)胞活動(dòng)如細(xì)胞因子

7、，細(xì)胞因子受體、細(xì)胞粘附分子的生成和細(xì)胞凋亡的發(fā)生。GPCR信號(hào)通路是另一個(gè)RKIP調(diào)節(jié)信號(hào)通路。RKIP對(duì)GPCR的調(diào)節(jié)是通過(guò)與N末端的G蛋白偶聯(lián)受體2(GPK2)作用并磷酸化該靶點(diǎn)起抑制作用。GRK2活化后，磷酸化GPCRs,并從G蛋白上解離下來(lái)最后降解。通過(guò)阻止GRK2的活化，RKIP刺激信號(hào)通過(guò)GPCRs發(fā)揮作用例如血管生理功能。RKIP是個(gè)磷酸蛋白，他的磷酸化位點(diǎn)(serinel53)是蛋白激酶C(PKC)作用的靶點(diǎn)。磷酸化的RKIP定位在中心體和著絲粒染色體前中期，可能參與調(diào)節(jié)紡錘體檢查點(diǎn)和在細(xì)胞周期中運(yùn)動(dòng)。PK

8、C調(diào)節(jié)的磷酸化RKIP降低RKIP與Raf的親和力而提高RKIP和GRK2的親和力。這些數(shù)據(jù)提示細(xì)胞周期進(jìn)程通過(guò)Raf和PKC與磷酸化的RKIP相關(guān)。1RKIP與腫瘤最近幾年，RKIP被認(rèn)為是腫瘤的轉(zhuǎn)移抑制因子之一。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)提示RKIP是一個(gè)新奇的腫瘤轉(zhuǎn)移的侯選基因。與原發(fā)性腫瘤組織