raf激酶抑制蛋白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究

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1、中圖分類號UDCR576lO博士學位論文學校代碼!Q§三3密級公玨Raf激酶抑制蛋白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究TherolesandmechanismresearchofRKIPproteiningastriccancer張曉梅臨床醫(yī)學消化內(nèi)科學湘雅醫(yī)院張桂英教授中南大學2013年5月名業(yè)向所師姓專方氛教者科究引導作學研學指原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得中南大學或其他單位的學

2、位或證書而使用過的材料。與我共同工作的同志對本研究所作的貢獻均已在論文中作了明確的說明。作者簽名：主塞望墊望日期：立!生年』旁五日學位論文版權使用授權書本人了解中南大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定，即：學校有權保留學位論文并根據(jù)國家或湖南省有關部門規(guī)定送交學位論文，允許學位論文被查閱和借閱；學?？梢怨紝W位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復印、縮印或其它手段保存學位論文。同時授權中國科學技術信息研究所將本學位論文收錄到《中國學位論文全文數(shù)據(jù)庫》，并通過網(wǎng)絡向社會公眾提供信息服務。作者簽名．_．幽導師簽名l坐壁蟛日期：魚磁年』月徊Raf激酶抑制蛋

3、白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究摘要：研究背景：胃癌(gastriccancer,GC)是目前世界上發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，其相關死亡率居所有惡性腫瘤的第二位，消化道惡性腫瘤的首位。由于其發(fā)病隱匿，臨床癥狀在早期不明顯，多數(shù)病人一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已處于臨床晚期，總體5年生存率僅30％左右，嚴重威脅著人民的生命和健康。而迄今為止，胃癌的發(fā)病機制尚未完全明確，不能滿足臨床對胃癌進行有效預防及治療的需要。因此，探索胃癌發(fā)病機制、尋找胃癌新的腫瘤標志物及基因治療靶點用于胃癌的早期診斷、復發(fā)轉(zhuǎn)移預測和預后評估對于胃癌防治具有重要作用。近年來，隨著胃癌分子生物學

4、研究的不斷深入，針對腫瘤細胞生長、凋亡、細胞周期、侵襲浸潤等分子生物靶點的尋找成為胃癌基礎研究的重點和熱點。Ih馓酶抑制蛋白(Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP)屬于磷脂酰乙醇胺結合蛋白(phosphatidylethanolamine—bindingprotein，PEBP)家族，是一種高度保守、廣泛表達、具有多種生理與病理功能的小分子胞漿蛋白。參與多條信號轉(zhuǎn)導通路的調(diào)控，!ZllRaf-1．MAPK、NF．rd3和G蛋白信號通路等，在細胞生長、增殖、分化、凋亡等生理過程中發(fā)揮重要作用。此外，近年來的研究表明RKI

5、P是一個新的轉(zhuǎn)移抑制基因，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤等腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，體外干預實驗證實RKIP表達減少可以影響腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成，抵抗凋亡，破壞染色體的完整性，在腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移中起到重要的作用，可以作為判斷某些腫瘤預后的分子標志物和腫瘤治療的新靶標。本實驗組張志強等的研究也顯示RKIP在胃癌組織中表達下調(diào)或缺失，其表達改變可能與胃癌的發(fā)生、分化、浸潤及轉(zhuǎn)移有關r71。但RKIP在胃癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移中的具體作用及其機制如何，目前國內(nèi)外研究報道較少。本研究是在前期研究的基礎上，分析RKIP從癌前狀態(tài)到最終癌變、轉(zhuǎn)移這一系列胃粘

6、膜癌變動態(tài)演變過程中的表達改變，尋找RKIP蛋白表達異常與胃粘膜癌變之間的關系。為明確RKIP基因在胃癌中的作用并考察其表達上調(diào)對胃癌惡性表型的影響，我們借助基因轉(zhuǎn)染技術，構建RKIP穩(wěn)定表達的胃癌細胞株SGC7901，研究RKIP基因在胃癌細胞增殖、生長、遷移、侵襲及凋亡中的作用，闡明RKIP在胃癌發(fā)生、分化及轉(zhuǎn)移中扮演的角色。為進一步研究RKIP抑制胃癌的作用機制，我們分析了CyclinD1、STAT3、ADAM．12這些與細胞增殖、凋亡、信號轉(zhuǎn)導關系密切的基因及蛋白的表達與RKIP表達在胃粘膜癌變動態(tài)過程中的相互關系，探尋RKIP蛋白抑

7、制胃癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及腫瘤分化可能的作用機制，為胃癌的診斷、預后監(jiān)測以及基因治療提供依據(jù)和新的線索。第一章胃粘膜癌變不同階段組織中Raf激酶抑制蛋白的表達及其臨床意義目的：檢測癌前狀態(tài)、早期胃癌組織、進展期胃癌組織及轉(zhuǎn)移淋巴結組織中RKIP蛋白的表達，并結合患者的臨床病理資料進行統(tǒng)計學分析，探討RKIP蛋白在癌前疾病、癌前病變到胃粘膜癌變不同階段的表達變化，明確RKIP蛋白表達異常與胃粘膜癌變之間的關系，探討RKIP在胃粘膜癌變中的可能作用。方法：免疫組化檢測癌前狀態(tài)組織88例(包括胃腺瘤性息肉7例、胃潰瘍27例、異型增生組織及腸化組織54例，其

8、中輕中度異型增生17例，重度異型增生23例，伴腸化生26例)、早期胃癌組織48例、進展期胃癌組織121例及36例胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴組織中RKIP蛋白的表達，分析RKIP