急性百草枯中毒肺損傷機(jī)制及治療進(jìn)展

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1、急性百草枯中毒肺損傷機(jī)制及治療進(jìn)展急性百草枯中毒肺損傷機(jī)制及治療進(jìn)展【關(guān)鍵詞】百草枯(Paraquat,PQ)肺損傷肺纖維化治療中圖分類號(hào):R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B文章編號(hào):1005-0515(2011)3-062-03百草枯(Paraquat,PQ),又名對(duì)草快、克蕪蹤，其化學(xué)名:1,T-二甲基-4,4-聯(lián)毗睫二氯化物，屬有機(jī)雜環(huán)類觸殺、滅生型高毒除草劑，口服致死量20mg/kg,且無(wú)特效解毒劑，目前臨床治療效果甚差，其中多臟器功能衰竭和肺纖維化是導(dǎo)致患者死亡的主耍原因。積極探索PQ中毒后肺損傷機(jī)制，并尋求有效的治療手段已成為救治PQ中毒的研究熱點(diǎn)。本文就近年來(lái)PQ中毒肺損傷機(jī)制

2、和治療進(jìn)展綜述如下:1PQ中毒的肺損傷機(jī)制口服是PQ中毒的主耍途徑，約0.5小時(shí)?4小時(shí)達(dá)血漿峰濃度。PQ在體內(nèi)分布迅速而且廣泛，市于其與多胺結(jié)構(gòu)相似，故能被肺泡II型細(xì)胞主動(dòng)攝取，肺內(nèi)濃度可高出血漿10?90倍[1],故肺損害最為嚴(yán)重。其肺損傷機(jī)制尚未完全清楚，其學(xué)說(shuō)主要集中于以下幾個(gè)方1.1氧自由基損傷與鈣穩(wěn)態(tài)失衡PQ聚集在肺組織后，經(jīng)NADPH輔助的單電子還原為自市基，再與氧反應(yīng)形成聯(lián)毗噪陽(yáng)離子和超氧陰離子(02-)，后者在超氧化物歧化酶(S0D)作用下形成過(guò)氧化氫(H202),H202易透過(guò)細(xì)胞膜，在由鐵催化的Haber-Weiss反應(yīng)中，可迅速形成0H-,引起脂質(zhì)過(guò)氧化等一

3、系列鏈鎖反應(yīng)，生成更多的自市基，同時(shí)PQ+與H202,在鐵存在的情況下也能產(chǎn)生0H-,使體內(nèi)NADPH及其它還原當(dāng)量耗盡，阻斷機(jī)體的氧化-還原反應(yīng)，直接損害肺泡上皮、血管內(nèi)皮、線粒體、DNA等，導(dǎo)致一系列病理變化。胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡與以下因素有關(guān)：(1)大量的氧自市基引發(fā)細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，使細(xì)胞膜受損，鈣通道開放，細(xì)胞外32+順濃度梯度大量?jī)?nèi)流；⑵細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶失活，使細(xì)胞內(nèi)Na+升高,Na+-Ca2+交換增強(qiáng)；(3)線粒體膜流動(dòng)性降低導(dǎo)致氧化磷酸化受損，ATP&成障礙，使胞膜和肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，不能排出和攝取胞漿中過(guò)多的Ca2+O52+超載加重細(xì)胞損害：(1)抑制

4、ATP合成，加速ATP分解，使細(xì)胞能量缺乏；(2)使黃瞟吟脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嚓吟氧化酶，促進(jìn)氧自由基牛?成；⑶改變細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能，激活蛋口酶，破壞細(xì)胞膜，使其通透性升高；(4)細(xì)胞漿中過(guò)多的52+形成磷酸鹽沉積于線粒體，使其結(jié)構(gòu)及功能破壞。1.2免疫激活和炎性遞質(zhì)的作用氧自由基和細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子、前炎性遞質(zhì)、趨化因子等多種生物活性因子的合成和釋放，促使炎癥及其肺纖維化的發(fā)綸、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)[2],給大鼠腹腔內(nèi)注射PQ后，檢測(cè)肺組織和肺泡灌洗液中腫瘤壞死因了(TNF-a)、干擾素(IFN-y)、單核細(xì)胞炎癥因子-2(MIP-2)均明顯升高，

5、并?且MIP-2升高水平與中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)程度相符。內(nèi)皮素(ET)作為內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放的具有強(qiáng)大縮血管作用的細(xì)胞因子,能激活多形核口細(xì)胞(PMN),使Z釋放活性氧、TNF、白介素(IL-K兒-8)等炎性介質(zhì)，通過(guò)這些細(xì)胞因子對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的上調(diào)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)及中性粒細(xì)胞在肺間質(zhì)的募集和浸潤(rùn)，增加血管漏出，引起肺損傷；同吋這些細(xì)胞因子乂可刺激ET的合成與釋放，形成惡性循環(huán)，加重肺損傷。Ruiz[3]等研究發(fā)現(xiàn)，在PQ中毒所致肺纖維化小鼠模型中，不同階段基質(zhì)金屬蛋口酶(MMPs)有著不同的變化，MMP-9在炎癥反應(yīng)階段增加，MMP-2在肺纖維化期顯著上調(diào)，其中MMPs及其組織

6、抑制物(tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs)之間的失衡，過(guò)度的凝膠分解活性和肺泡上皮凋亡共同參與了肺纖維化的過(guò)程。Tung[4]等研究表明PQ通過(guò)激活血管緊張素信號(hào)傳遞系統(tǒng)促進(jìn)纖維母細(xì)胞表達(dá)結(jié)締組織生在因子和膠原，導(dǎo)致肺纖維化。Dinis-Oliveira[5]等發(fā)現(xiàn)在PQ作用下，機(jī)體核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB被激活并與啟動(dòng)子的結(jié)合增強(qiáng)，啟動(dòng)應(yīng)激反應(yīng)蛋口合成，膠原合成增加。PQ在分了水平上對(duì)細(xì)胞的損傷表現(xiàn)為DNA的氧化損傷，即DNA堿基的改變和鏈的斷裂，故有學(xué)者認(rèn)為PQ中毒后細(xì)胞死亡的根木原因是DNA損傷和基因的異常表達(dá)。肺臟Caspase

7、-3和Caspase-8在PQ介導(dǎo)下含量增加，細(xì)胞色素C釋放及轉(zhuǎn)錄因子p53和AP-1的激活導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞凋亡［6］。2治療進(jìn)展目前，PQ中毒的治療仍處于探索階段，任何單一方法或藥物都難以改善預(yù)后，故必須強(qiáng)調(diào)早期、綜合、規(guī)律、全程治療，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出或嘗試的主要方法和藥物如下：2.1促進(jìn)PQ排泄2.1.1清除尚未被吸收的毒物經(jīng)口攝入者，社區(qū)自救法可催吐及就地取清潔粘土調(diào)成混懸液灌服，鈍化百草枯的毒性。入院后盡早洗胃、吸附及導(dǎo)瀉。PQ在堿性環(huán)境中不穩(wěn)