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1、慢性乙型肝炎藥物治療探究進(jìn)展【摘要】乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染已成為危害人類健康的重要疾病。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)就是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。本文通過(guò)收集文獻(xiàn)，對(duì)治療乙肝藥物的作用機(jī)制、應(yīng)用情況做一綜述，期望能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥。?【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；抗病毒藥物；干擾素；核昔類似物全球約
2、有20億人曾感染乙型肝炎病毒(HBV),3.5-4億人為慢性HBV感染。目前，美國(guó)HBV感染者為125?200萬(wàn)。國(guó)內(nèi)外在治療HBV感染研究中，認(rèn)為HBV的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌。因此，抗病毒治療以抑制肝炎病毒復(fù)制為依據(jù)，是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認(rèn)為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療。本文就抗HBV藥物的研究進(jìn)展做一綜述。?1CHB的發(fā)病機(jī)制?乙肝病毒（HBV）感染后，病毒本身并無(wú)直接的細(xì)胞毒性作用，但持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制的病毒經(jīng)單核/巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活的免疫應(yīng)答
3、反應(yīng)可以誘發(fā)肝臟的免疫病理?yè)p傷。約有50%?75%的HBV慢性感染者有活躍的病毒復(fù)制和肝臟慢性炎癥改變。慢性化機(jī)制有兩方面的因素，一是病毒本身的因素，二是機(jī)體的自身因素，兩者相互作用，相互影響，持續(xù)6個(gè)月仍未被清除就形成HBV感染慢性化。?2CHB的治療?2.1抗病毒治療?2.1.1干擾素（interferon,IFN）我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素（2a,2b和lb）和聚乙二醇化干擾素（2a和2b）用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療
4、者［1］。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%?90%,但持久應(yīng)答率僅為10%?47%（平均24%）［2,3］。有研究認(rèn)為，普通IFN-a療程至少1年才能獲得較好的療效［4?6］。?國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素-2a（PeglFN-2a）治療（87%為亞洲人）48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[7,8]；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%[9]o國(guó)外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎,應(yīng)用聚乙二醇化干擾素-2b（P
5、eglFN-2b）也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[10~12]。對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人）用PeglFN-2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBVDNA<210?4拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）的患者為43%[13],停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%,停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%[14]。?2.1.2核昔類（酸）似物?2.1.2.1拉米夫定（lamivudine,賀普丁，3TC）拉米夫定是全球第1上市用于治療CHB的口服核昔類藥物，199
6、5年在美國(guó)上市用于治療HIV感染，后來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)于HBV復(fù)制具有抑制作用，美國(guó)FDA于1998年底批準(zhǔn)拉米夫定用于治療CHB,1999年1月，拉米夫定作為一類新藥在中國(guó)上市，商品名為賀普丁。?拉米夫定是胞喀噪核昔類藥物，臨床研究表明，口服?100mg/d^拉米夫定，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%O在一項(xiàng)142例CHB患者臨床療效觀察結(jié)果表明，拉米夫定可以明顯改善CHE患者的癥狀、ALT及乙肝病毒病原學(xué)指標(biāo)[15]。服用拉米夫定52周，肝組織的病理表現(xiàn)得到改善，但其持續(xù)應(yīng)答率仍待研究。拉米
7、夫定能延緩肝硬化的進(jìn)展，安慰組99個(gè)患者中有7%發(fā)生肝硬化，治療組219個(gè)患者中僅有2%發(fā)生肝硬化[16]?？偟慕Y(jié)果表明，拉米夫定可以有效地抑制CHB患者的HBV復(fù)制，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟機(jī)能恢復(fù)。?拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）[17~19]。?2.1.2.2阿德福韋酯（Adefovirdipivoxil,代丁，賀維力，ADV）阿德福韋酯是繼拉米夫定后的第2個(gè)被批準(zhǔn)的口服抗乙肝病毒藥物，是5-單磷酸腺昔的無(wú)環(huán)核昔類藥物，是阿德福韋
8、前體藥，經(jīng)胃腸道吸收后，被脂酶裂解為阿德福韋，由細(xì)胞內(nèi)腺昔激酶作用使其磷酸化成為有抗病毒活性的二磷酸阿德福韋。阿德福韋酯有明顯抑制HBVDNA復(fù)制，提高HBeAg轉(zhuǎn)
