慢性丙型肝炎病毒感染治療藥物探究進(jìn)展

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1、慢性丙型肝炎病毒感染治療藥物探究進(jìn)展【摘要】丙型肝炎病毒引發(fā)的丙肝嚴(yán)重著威脅人類健康,是慢性肝病的主要原因之一。系統(tǒng)生物學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,推動了抗丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)藥物的研發(fā)。本文系統(tǒng)闡述了干擾素、特異性靶向抗病毒治療藥物、RNA干擾等方面新型抗丙肝病毒藥物的研究進(jìn)展,并探討HCV基因分型在抗丙肝病毒治療中的相關(guān)性?！娟P(guān)鍵詞】丙型肝炎病毒,RNAi,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),藥物丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)主要通過輸血或血制品、血透析、單采血漿還輸血球、腎移植、靜脈注射毒品、性傳播、母嬰傳播等傳染引起的。目

2、前全球范圍內(nèi)HCV感染率約3%,感染總?cè)藬?shù)超過2億,我國約4000多萬人感染HCV。HCV感染后,由于HCV的復(fù)雜度使得病毒的變異達(dá)20多種,抗原呈遞DC細(xì)胞功能的失調(diào),清除病毒的能力減弱,病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性感染,50%~85%的急性感染者容易轉(zhuǎn)為慢性[1];感染后20年,肝硬化發(fā)生率為10~15%,一旦發(fā)展成為肝硬化,肝細(xì)胞癌的年發(fā)生率為1~7%。目前尚無預(yù)防HCV感染的疫苗和抗病毒藥物,HCV感染日益成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題[2]。9近10年來慢性丙型病毒性肝炎的治療取得了較大的進(jìn)展,從最初的單用干擾素(IFN)治療發(fā)展為IFN

3、與利巴韋林聯(lián)合治療;到近幾年來提倡采用聚乙二醇化?IFN(PegylatedInterferon,PEG?IFN)加上利巴韋林治療,使得持久病毒應(yīng)答(SVR)率有了很大的提高。目前認(rèn)為PEG?IFNα?2a或者2b聯(lián)合利巴韋林治療是最有效的抗HCV治療方案,其次是普通IFN或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法,效果均優(yōu)于單用IFN。由于干擾素和利巴韋林會致患者出現(xiàn)流感樣癥狀、疲乏、認(rèn)知功能障礙、抑郁、皮疹、胃腸道癥狀、甲狀腺功能不全、視網(wǎng)膜病變、溶血性貧血及血細(xì)胞減少等不良反應(yīng),使部分患者不能耐受而提前終止治療。因此研發(fā)新的抗HCV藥物迫在眉睫,目前在新型干擾素研

4、發(fā)、針對宿主細(xì)胞靶點(diǎn)抑制HCV復(fù)制等方面,尤其是特異性靶向抗病毒治療藥物(SpecificallytargetedantiviraltherapyforhepatitisC,STAT?C)已取得可喜進(jìn)展,部分藥物已進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[3]。本文將主要介紹這幾個領(lǐng)域丙肝藥物研發(fā)的新方向和新思路。?1干擾素及其新型修飾物的研發(fā)干擾素(interferon,IFN)是人和動物細(xì)胞受到適宜的刺激時產(chǎn)生的一種具有較強(qiáng)生物學(xué)活性的微量蛋白,可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。IFN2α屬Ⅰ型干擾素,是由單核細(xì)胞產(chǎn)生的相對分子量為189000的多肽,是治療慢性病毒性肝炎的主要藥

5、物之一,其療效明確,可明顯改善慢性乙肝和丙肝患者的長期預(yù)后,原發(fā)性肝癌的發(fā)生率明顯降低,通過影響肝細(xì)胞Jak?STAT信號通路、MAPK通路、IRS?1/PI3K?p70S6激酶通路,促進(jìn)2′?5′OAS、PKR和MxA等蛋白的生成發(fā)揮抗肝炎病毒作用。但I(xiàn)FN2α半衰期只有4h,給藥頻率高,療程長,患者很難堅(jiān)持;同時,藥物很快被代謝,用藥期間有一段時間處于有效血藥濃度以下,體內(nèi)的病毒又重新復(fù)制,不能持久地抑制病毒[4]。為克服干擾素的以上缺點(diǎn),近年來開發(fā)出了很多類型的長效干擾素[4]。目前已上市的PEG?IFNα2a和PEG2?IFNα2b(半衰期分別為77

6、~90h和36~40h)。是采用聚乙二醇(PEG)修飾法將無生物活性的PEG與干擾素連接,改變藥物代謝動力學(xué)特性,減緩排泄速度,延長半衰期,同時縮小了體內(nèi)血藥峰谷濃度差;人血清白蛋白融合干擾素(Albinterferon)是運(yùn)用生物工程技術(shù),通過構(gòu)建編碼人血清白蛋白和IFNα2b的融合基因,并在載體中高效表達(dá)而獲得,Ⅰ、Ⅱ期結(jié)果表明具有半衰期更長、抗病毒作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),但最近Ⅲ期結(jié)果表明Albinterferon在毒副作用方面卻并沒有表現(xiàn)出很強(qiáng)的優(yōu)勢,和PEG?IFNα2a類似;Locteron是一類緩控型IFNα2b,每兩個星期注射一次,前期試驗(yàn)對比于PEG

7、?IFNα2b,Locteron明顯減少流感樣癥狀的發(fā)生,表明Locteron具有更好的耐受性,目前檢測該藥物毒副作用的的大樣本試驗(yàn)正在進(jìn)行中[5]。9此外,干擾素脂質(zhì)體、復(fù)合干擾素等其他干擾素修飾物也處于研發(fā)階段,以期開發(fā)出長效、高效的干擾素。?2特異性靶向治療藥物的研發(fā)HCV基因組長約9000bp,含一個開放讀碼框架。多蛋白質(zhì)前體經(jīng)酶解產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼蛋白及2個包膜糖蛋白E1、E2)和非結(jié)構(gòu)蛋白(p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。其中NS3蛋白是一種多功能蛋白,其氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性,是

8、NS3/NS4A絲氨酸蛋白酶的主要組成部分;NS5B