雄黃抗癌作用的研究進(jìn)展

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1、雄黃抗癌作用的研究進(jìn)展【摘?！恐兴幮埸S在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用歷史悠久，近年來在腫瘤的治療中發(fā)揮著越來越大的作用，本文介紹雄黃抗癌作用的研究與進(jìn)展，包括治療研究、作用機(jī)理、不良反應(yīng)及其新劑型一納米雄黃的研發(fā)等,并對(duì)雄黃抗癌作用的未來進(jìn)行展望。？【關(guān)鍵詞】雄黃；腫瘤；治療；機(jī)制；納米雄黃中藥雄黃在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有悠久的歷史，早在我國(guó)第一部藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就有記載，其主要成分為As2S?2和As?4S?4,并夾雜少量As?20?3和其他重金屬鹽。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為雄黃具有解毒、燥濕、祛痰、截瘧等作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，雄黃

2、還具冇抗腫瘤作用。自20世紀(jì)50年代開始，國(guó)內(nèi)許多學(xué)者將含雄黃的復(fù)方制劑或單味雄黃用于治療血液系統(tǒng)腫瘤及部分實(shí)體瘤，取得了可喜的成果，特別是在白血病治療方面療效顯著，其作用機(jī)理及納米藥物新劑型也在深人研究之中?，F(xiàn)將雄黃抗癌作用的研究進(jìn)展?fàn)顩r作一綜述。？1治療研究？1.1抗血液系統(tǒng)腫瘤大量文獻(xiàn)報(bào)道了中藥雄黃對(duì)惡性血液病的治療研究，臨床實(shí)踐顯示，雄黃治療急性早幼粒細(xì)胞口血病(APL)、慢性粒細(xì)胞白血病(CML)等緩解率較高，且具有毒不良反應(yīng)少、無(wú)骨髓抑制和交叉耐夯性、不易并發(fā)DIC等優(yōu)點(diǎn)。早在上世紀(jì)50年代末，曾有人用雄

3、黃治療一位白血病患者，取得較好療效。周藹祥等人利用雄黃復(fù)方制青黃散治療CML,有效率達(dá)86%。黃世林［1］用自制的復(fù)方黃戴片治療APL60例,60d內(nèi)完全緩解(CR)59例(98.3%),部分緩解(PR)1例，與砒霜相比,毒不良反應(yīng)明顯減少。陸道培院士［2］以高純度的As?4S?4治療110例14歲以上的APL患者,CR率為100%,且As?4S?4的純度越高,藥物的不良反應(yīng)越小。其后他又總結(jié)了經(jīng)維甲酸(ATRA)治療CR后以As?4S?4鞏固維持治療的103例APL患者療效，1?6年無(wú)病生存率為96.7%?87.4

4、%,表明單用As?4S?4可以鞏固維持治療APL患者。此外，雄黃還能有效治療ATRA耐藥的APL患者，并改善出血傾向［3］,為ATRA治療后復(fù)發(fā)的病人找到了新的治療手段。？體外實(shí)驗(yàn)顯示，As?2S?2和STI571.As?4S?4和Imatinib聯(lián)合使用比單用任何一種均能更顯著地誘導(dǎo)CML急變期K562細(xì)胞凋亡，提示As?2S?2和STT571.As?4S?4和Imatinib聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，有可能提高治療CML的療效［4,5］。雄黃用于治療多發(fā)性骨髓瘤和原始細(xì)胞過多性難治性貧血緩解率及長(zhǎng)期生存率也較高［6,

5、7］。?1.2抗實(shí)體瘤雄黃經(jīng)適當(dāng)配伍，可治療宮頸癌及子宮頸癌前病變，能使宮頸核異質(zhì)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，是探索治療子官頸癌又?新藥。張國(guó)珍等用其噴涂治療早期子宮頸癌2例，均獲痊愈。對(duì)71例宮頸核卅質(zhì)患者逆轉(zhuǎn)治療，逆轉(zhuǎn)為巴氏1級(jí)者11例，逆轉(zhuǎn)為巴氏2級(jí)者60例，總逆轉(zhuǎn)率為100%。將雄黃與輕粉、冰片、砂相配治療13例皮肽癌患者，總有效率達(dá)76.9%0近幾年，臨床用安宮牛黃丸(含雄黃)治療腦、肺、縱膈等部位的腫瘤取得了顯效。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，As?2S?2可以抑制肺腺癌細(xì)胞SPC?A?1的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡，抑制細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換，使G

6、?1期細(xì)胞減少，S期細(xì)胞增加［8］。以雄黃與老姜烤制治療腦腫瘤效佳，也可外貼治療乳腺癌。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)雄黃能抑制肝癌細(xì)胞系BEL77402生長(zhǎng)［9］,但體內(nèi)療效尚不佳，目前僅限于外敷止痛，這可能與給藥途徑或體內(nèi)外環(huán)境差異有關(guān)。？2抗癌作用機(jī)理？雄黃的抗癌作用機(jī)制復(fù)雜、廣泛而特異，可以從多方面發(fā)揮作用，對(duì)于不同的腫瘤作用途徑各不相同，也可能存在多種途徑的協(xié)同作用，同時(shí),劑量不同，其作用亦不完全相同。但其最終目的均為抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡或促進(jìn)分化。？2.1誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)壞境穩(wěn)定，由細(xì)胞控制的自主的有序性的死亡

7、，現(xiàn)已證實(shí)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡是雄黃抗腫瘤的主要作用機(jī)制，APL細(xì)胞株NB?4、急性粒細(xì)胞白血病(AML)細(xì)胞系HL?60、K562細(xì)胞等在不同劑量雄黃作用下，均呈現(xiàn)凋亡的特征性形態(tài)學(xué)改變，如染色質(zhì)邊集化、核固縮、凋亡小體形成等，流式細(xì)胞術(shù)分析均顯示凋亡細(xì)胞峰，DNA凝膠電泳顯示典型的梯形條帶，其分了機(jī)制研究表明，雄黃可能主要通過下列途徑誘導(dǎo)凋亡。？2.1.1下調(diào)bcl?2蛋白、上調(diào)bax蛋白戴錫孟等［10］研究發(fā)現(xiàn)，六神丸(主要成分為雄黃)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞HL?60凋亡與C?myc、bcl?2和bax都有關(guān)，其可能機(jī)制是六

8、神丸降低C?myc活性，，使細(xì)胞対凋亡的敏感性提高，同時(shí)使凋亡抑制基因bcl?2表達(dá)下降，并升高促凋亡基因bax,使bcl?2/bax比例下降，最終引起細(xì)胞凋亡。在雄黃誘導(dǎo)Raji細(xì)胞及K562細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)屮也顯示bcl?2的表達(dá)下降，bax蛋白表達(dá)明顯增加。表明下調(diào)bcl?2蛋白和（或）上調(diào)bax蛋白的表達(dá)是雄黃誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制Z—。？2