大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)檢查要點(diǎn)

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1、大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)檢查要點(diǎn)人容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)檢杳要點(diǎn)一、人容量注射劑特點(diǎn)和其他無(wú)菌制劑相比，人容量注射劑的特點(diǎn)在于體積人，易導(dǎo)致：(1)發(fā)生微生物污染、內(nèi)毒素污染和微粒污染后對(duì)使川者的后果更嚴(yán)重；(2)降低微生物、內(nèi)毒索和微粒污染的技術(shù)復(fù)雜性較高；(3)廠房面積大且高，維持廠房潔凈度的難度大、成本高；(4)生產(chǎn)設(shè)備體積大且固定，需要在線淸潔和消毒滅菌(5)1藝管路和在線清潔消毒管路并存，連接復(fù)雜，發(fā)生污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)人；(6)人規(guī)模地處理物料和包裝材料，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，發(fā)生微生物污染并在生產(chǎn)過(guò)程中繁殖

2、的概率增加。二、生產(chǎn)工藝流程人容量注射劑產(chǎn)品包裝：玻璃瓶、聚丙烯珈料輸液瓶、非PVC多層共擠膜或復(fù)合膜軟袋。本文以玻璃瓶大容量注射劑為例，談?wù)剬?duì)大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)檢查耍點(diǎn)的理解。玻璃瓶，具有耐高溫、良好的透明度、相容性及阻水阻氣性能。但是，玻璃瓶體枳大、易破碎、口部密封性差、碰撞時(shí)會(huì)引起隱形裂傷，膠塞與約液巴接接觸易產(chǎn)％脫落而使藥液混濁出現(xiàn)微粒。人容量注射劑(玻璃瓶)工藝流程圖飲用水石英砂過(guò)濾活性炭過(guò)濾一級(jí)反滲透理離子交換理紫外線iir純化水多效蒸憎水機(jī)1r注射用水D級(jí)區(qū)A級(jí)區(qū)C級(jí)區(qū)（一）原料稱重在D級(jí)區(qū)

3、進(jìn)行。應(yīng)設(shè)計(jì)冇足夠大的待稱重原料和己稱重原料的存放場(chǎng)地。稱量器具的量程應(yīng)適用。同一批產(chǎn)品使用的多種原料應(yīng)集屮存放。應(yīng)由屮間控制人員対稱好的物料及重量進(jìn)行雙重復(fù)核。技術(shù)先進(jìn)的企業(yè)C采用計(jì)算機(jī)化的白動(dòng)物料識(shí)別一重量控制系統(tǒng)代替人工復(fù)核。（二）配制1.濃配和稀配：我國(guó)大部分企業(yè)采川濃配-?稀配兩步。通過(guò)加入活性炭粉末于熱的濃溶液中，以吸附分子量較大的雜質(zhì)，如細(xì)菌內(nèi)毒素。但該工藝有明顯的缺點(diǎn)：①活性炭中的溶性雜質(zhì)將進(jìn)入藥液而無(wú)法除去；②容易污染潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)。從風(fēng)險(xiǎn)一利益角度，更合理的配制工藝是一步配制。2.

4、一步配制法口前T業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家U普遍取消了加活性炭濃配一?過(guò)濾一-稀配的傳統(tǒng)工藝，而采用不加活性灰的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統(tǒng)工藝的風(fēng)險(xiǎn)。采用一步配制法的前提是原料生產(chǎn)企業(yè)采川町靠的去除細(xì)菌內(nèi)毒索污染的工藝，如粗品溶解后加活性炭處理后結(jié)晶，使活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)留在母液中。原料生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)采取防止微生物污染的扌昔施，能穩(wěn)泄可靠地供應(yīng)微主物和細(xì)菌內(nèi)毒索污染受控的原料。配制投料過(guò)程中應(yīng)通過(guò)收集核對(duì)物料標(biāo)簽等措施進(jìn)行投料復(fù)核，保證原輔料按要求加入。（三）過(guò)濾人容量注射劑通常采用孔徑為0.22微米的彈筒式終端

5、過(guò)濾器，并配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過(guò)濾器，截留溶液中的微粒和微綸物。應(yīng)在使用前后對(duì)終端過(guò)濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)，如發(fā)泡點(diǎn)試驗(yàn)，以確保過(guò)濾效果。也有采用兩個(gè)串聯(lián)的0.22微米終端過(guò)濾器以進(jìn)一步降低使用過(guò)程中過(guò)濾器破損的風(fēng)險(xiǎn)。（四）灌封1.洗瓶和洗塞：洗瓶通常采用粗洗一精洗工藝。粗洗常用毛刷刷洗或超聲波清洗，以去除瓶?jī)?nèi)外壁的各種污染物。精洗多采用多道注射用水噴射淋洗，以徹底去除污染物。應(yīng)對(duì)精洗后的輸液瓶進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查。2.丁基膠塞使用前應(yīng)由洗塞機(jī)進(jìn)行清洗，必要時(shí)加入一定量的甲基硅油進(jìn)行硅化。硅化的冃的是防止膠塞粘連，并有

6、利于膠塞在自動(dòng)壓塞機(jī)軌道上的運(yùn)動(dòng)。但硅化后的膠塞可能向藥液釋放微量硅汕，并吸附在玻璃瓶壁上造成掛壁現(xiàn)象，雖然對(duì)使用者無(wú)害，但容易引起輸液瓶未洗十凈的謀解。經(jīng)清洗的膠塞如不立刻使川應(yīng)滅菌。應(yīng)采川純蒸汽，以過(guò)度殺滅程序進(jìn)行滅菌。對(duì)膠塞的滅菌有兩種形式：在洗塞機(jī)內(nèi)在線火菌和裝袋后在滅菌釜內(nèi)滅菌。①在線滅菌使用具備在線滅菌的洗塞機(jī)時(shí)，可采用在線滅菌。該類洗塞機(jī)與純蒸汽連接。膠塞清洗完成后，通入純蒸汽的同時(shí)，裝置膠塞的籃筐繼續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)，保證膠塞均勻受熱。經(jīng)過(guò)度殺滅程序后，用經(jīng)0.22微米除菌過(guò)濾的空氣將膠塞吹干、冷卻。完

7、成后在A級(jí)層流下裝入無(wú)菌塑料袋中存放。出于最后包裝染菌的風(fēng)險(xiǎn)較高，膠塞存放時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。②裝袋后滅菌經(jīng)清洗的膠塞，在防止微粒污染的扌昔施下裝入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封，再放入滅菌設(shè)備中滅菌。經(jīng)驗(yàn)證的滅菌程序能可靠地殺滅微牛物，因此膠塞可存放較長(zhǎng)時(shí)間。兩種滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。1.灌裝與壓塞：灌裝和壓塞在C級(jí)背景下的A級(jí)層流下進(jìn)行。應(yīng)采用自動(dòng)灌裝和壓塞機(jī)完成灌裝和壓塞過(guò)程。應(yīng)對(duì)灌封環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控。2.軋蓋：軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量金屬微粒，對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境產(chǎn)生影響，故軋蓋間的設(shè)計(jì)應(yīng)保證壓蓋過(guò)程不污染對(duì)環(huán)境要求最高的灌

8、裝間及灌裝過(guò)程。另外，未軋蓋的產(chǎn)品，膠塞可能松脫，存在產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)，因此經(jīng)灌封的產(chǎn)品應(yīng)盡快軋蓋。在廠房平面設(shè)計(jì)和工藝布局設(shè)計(jì)中必須權(quán)衡兩方而的風(fēng)險(xiǎn)和利益。目前實(shí)際工業(yè)心產(chǎn)中軋蓋工序既有設(shè)計(jì)在與灌裝間一墻之隔的D級(jí)區(qū)的，也有設(shè)計(jì)在緊鄰灌裝間的C級(jí)區(qū)內(nèi)的。從盡量降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)且簡(jiǎn)化潔凈區(qū)域布局，減少輔助面積的角度，軋蓋工序設(shè)計(jì)在與配制和灌裝同一?級(jí)別C級(jí)，這樣可以共用一個(gè)人員更衣通道，但應(yīng)做到以下兩點(diǎn)，以防止微粒對(duì)產(chǎn)