胃動素受體的研究進展

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1、#344#ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy2001Dec;28(6)胃動素受體的研究進展王志剛,劉鳳林綜述秦新裕審校(復(fù)旦大學(xué)臨床中山醫(yī)院普外科,上海200032)摘要:胃動素主要在胃腸道表達,促進消化間期ó相收縮。而胃動素系統(tǒng)具體的作用機制尚未闡明,主要是因為缺乏對胃動素受體的了解。1999年Feighner等成功地鑒定和研究了胃動素受體的基因序列和生物學(xué)特性。這一重大發(fā)現(xiàn)促進了人們對胃動素系統(tǒng)的認識,并對開發(fā)更加有效的胃腸動力藥物提供了廣闊的前景,為治療臨床大量胃腸動力性疾病將提供更有效的手段。本文就胃動素受體的研究進展作一綜述。關(guān)

2、鍵詞:胃動素;受體;胃腸動力中圖分類號:R962文獻標識碼:A文章編號:1001-0971(2001)06-0344-04胃動素(motilin)是由22個氨基酸組成的多肽,chainreaction,RT-PCR)等分子生物學(xué)技術(shù)成功地分在多數(shù)哺乳動物的上消化道均有表達,起著調(diào)節(jié)消離出其cDNA(包括GPR38-A和GPR38-B兩個序化間期ó相收縮的作用。體外實驗證明,胃動素是列),并分析了其基因結(jié)構(gòu)和氨基酸序列。然后應(yīng)用通過直接作用于平滑肌細胞的胃動素受體而促進人500多種肽類和非肽類分子進行配體-受體結(jié)合實驗和兔等離體平滑肌條收縮的。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅篩選,發(fā)現(xiàn)GPR38-

3、A與胃動素和紅霉素有特異的G霉素及其衍生物(又稱胃動內(nèi)酯)被證實為該受體的蛋白偶聯(lián)的結(jié)合位點,且該結(jié)合具有可飽和性及高激動劑,從而引起了這一領(lǐng)域研究的極大興趣。近親和力,因而證實GPR38-A為胃動素受體并重命名年來對胃動素受體研究方面的發(fā)現(xiàn),特別是1999年為MTL-R1A(motilin-receptor1A)。胃動素受體的克隆和鑒定使得研究了20余年的胃在含有GPR38內(nèi)含子的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化細胞系的動素系統(tǒng)取得了突破性的進展。這對于闡明胃動素RNA中發(fā)現(xiàn)它的兩個cDNA序列,即GPR38-A和系統(tǒng)的機制,開發(fā)促胃腸動力的藥物,治療大量的胃GPR38-B。GPR38-A為編碼412個

4、氨基酸的多肽,氨腸動力性疾病有重要的臨床意義?；嵝蛄信cGHS-R有52%的同源性,含有GPC-R特征性的7個A-螺旋TM區(qū)域。GPR38-B為編碼3861分子生物學(xué)特性個氨基酸的多肽,含5個TM區(qū)域。GPR38定位于與下丘腦和垂體促生長激素分泌激素(growth[1]人類染色體13q14-q21,在高等動物中高度保守。hormonesecretagogues,GHS)相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體MTL-R1A的cDNA是由GPR38mRNA901核苷酸與(Gprotein-coupledreceptors,GPC-R)于1997年從人1703核苷酸的位置拼接而成,全長1239bp。其基因

5、[1]類基因組DNA文庫中克隆成功,其中的一個成的調(diào)控尚不清楚。員命名為GPR38,稱為孤兒受體(orphanreceptor),其原位雜交發(fā)現(xiàn)人食管、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)氨基酸序列與人GHS-R(GHS-receptors)有52%的同腸的間質(zhì)細胞均有MTL-R1ARNA的表達。這些細源性,跨膜部分(transmembrane,TM)具有84%的同源胞都表現(xiàn)出對神經(jīng)特異性烯醇化酶的免疫活性。在性。GPR38在人胃、甲狀腺和骨髓中均有表達。結(jié)腸,大多數(shù)MTL-R1A陽性細胞同時也表達一氧化GPR38的氨基酸序列只是基于基因組DNA序列的[2]氮合酶(NOS),少數(shù)表達乙酰膽堿轉(zhuǎn)

6、移酶。推測,其cDNA未能分離成功,外顯子和內(nèi)含子的分[2][2]界未能解決。Feighner等聯(lián)合應(yīng)用末端快速擴2藥理學(xué)特性增法(rapidamplificationofcDNAends,RACE)和逆胃動素受體藥理學(xué)特性的主要研究方法包括受轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscriptionpolymerase體結(jié)合實驗和抑制實驗、放射自顯影等技術(shù)。1986125收稿日期:2001-06-12年Bormmans用I標記的豬胃動素研究了兔胃竇和國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2001年12月第28卷第6期#345#125[7]十二指腸平滑肌胃動素受體,30e下觀察到I-Por-側(cè)基底膜(

7、BL)而非刷狀緣。近來發(fā)現(xiàn)兔胃動素125MOT(I標記的豬胃動素)與受體的結(jié)合具有特異受體在胃竇主要位于神經(jīng)組織,而在十二指腸主要性、飽和性、部分可逆性和可競爭性。最大結(jié)合容量位于平滑肌,二者具有不同的藥理學(xué)特性,這是通過-1(Bmax)為42fmol#mg,解離常數(shù)(Kd)為1.1fmol#分離富含突觸小體和富含細胞膜成分的不同的組織-1勻漿進行受體結(jié)合實驗和競爭結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn)的[8]。mg。該結(jié)合不能被胰多肽、胰高血糖素和生長抑素所抑制。進一步研究發(fā)現(xiàn)胃動素受體存在