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1、白血病融合基因及其臨床應用許潑實河南省人民醫(yī)院檢驗科1白血病概述一類造血(或淋巴)干細胞的惡性克隆性疾病?由于干細胞受損，其克隆中的白血病細胞失去進一步分化成熟的能力，或者增殖與分化能力不平衡，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段，在骨髓和其他造血組織中大量增生聚積，并浸潤其他器官和組織，而正常造血受抑制。?白血病細胞具有自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻的特點，患者具有貧血、出血、感染和浸潤等表現。2白血病分類急性淋巴細胞白血病(ALL)：LLL123急性白血病(AL)急性非淋巴細胞白血病(ANLL)：MM…M017白血病慢性淋巴細胞白血病(CLL)慢性白血病(CL)慢性粒細胞
2、白血病(CML)3白血病流行病學?我國白血病的年發(fā)病率為3/10萬，急性比慢性多見，約5.5:1?占男性惡性腫瘤第6位女性惡性腫瘤第8位?在兒童和青少年中占第一位兒童ALL多見，成人ANLL多見。4白血病病因?成人T細胞白血病…HTLV-I病毒毛細胞白血病…..….HTLV-II?物理因素各種射線，X、γ射線等?化學因素苯及含苯有機溶劑染發(fā)白血病氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉等藥物?遺傳因素家族性白血?。ㄕ?/1000）?其他血液病MDS、MPD、lymphoma、MM、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等最終可能發(fā)展為白血病。5白血病相關融合基因?大部分白血病中存在著染色體異常，涉及50種以上
3、的染色體畸變，累及數目更多的融合基因；?2000年WHO關于白血病分型的標準中更是將其中一些常見異常歸納入白血病基本診斷標準。對白血病融合基因進行常規(guī)檢測，不僅可以為白血病診斷、分型、臨床治療選擇和預后判斷提供重要依據，同時也是白血病微小殘留病變(MRD)監(jiān)測的基礎。BennelJM.WorldHealthOrganizationclassificationoftheacuteleukemiasandmyelodysplasticsyndrome[J].IntJHematol,2000,72:131-1336BCR/ABL融合基因：Ph染色體費城（Ph）染色體：Philadel
4、phiaChromosome為第一個被發(fā)現的腫瘤專屬染色體標記?可見于90%～95%的CML20%～30%的ALL?70年代，Banding(班帶染色)進一步確定Ph染色體來自第9號與第22號染色體長臂的易位。?80年代后,分子生物學證實了易位過程中的斷裂點是位于9q34、22q11即t(9；22)(q34；q11)，轉錄產生8.5kb的融合mRNA。7BCR/ABL融合基因：Ph染色體根據BCR基因斷裂位點的不同分為三種類型b3a2P210bcr-abl見于CMLe1a2P190bcr-abl與部分ALL相關b2a2P230bcr-abl見于CNL?BCR/ABL融合蛋白具有
5、很強的酪氨酸激酶活性，可以調控細胞生長，參與細胞持續(xù)增殖信號傳導或抑制凋亡，從而使骨髓造血干細胞過度增殖。8Ph染色體及Bcr/Abl檢測的意義?診斷：90％以上CML具有Ph+表達，可鑒別診斷類白血病反應和IMF?監(jiān)測：CML緩解期變急性期后，Ph+會消失，提示病情惡化；?依據Ph染色體和bcr/abl融合基因，可將CML分為3類：(1)Ph+bcr/abl+：外周血象白細胞升高，骨髓粒細胞極度增生為主；(2)Ph-bcr/abl+：一組異質性疾病，實際上屬于Ph陽性的CML范疇；(3)Ph-bcr/abl-：非典型CML；前兩者具有相同的臨床表現和血液學特征，為典型的CML
6、，后者為非典型CML，正確區(qū)分對臨床治療、判斷預后有一定的指導作用。9PML/RARα融合基因?急性早幼粒細胞白血病(APL)的特異性分子標志，見于98%的APL病人。10PML/RARa融合基因?正常RARα等位基因編碼野生型維A酸受體，與維A酸結合可以調節(jié)多個靶基因的轉錄。?PML是POD(PMLoncogenicdomain)多蛋白復合體(又稱NB核體，ND10，是基因轉錄調控的重要組件)核心組分，PML通過轉錄共激活作用，可抑制腫瘤生長，在多種凋亡途徑中起重要作用。?兩者相互易位造成以下后果：①維A酸核受體基因表達受抑制，使維A酸對靶基因轉錄調節(jié)功能喪失；②PML-RA
7、Rα融合蛋白通過顯性負抑制作用抑制早幼粒細胞分化成熟；③PML去定位使POD的結構破壞形成上百個細小顆粒分布在核及胞質中，其正常的抑制增殖和促凋亡功能發(fā)生障礙，導致細胞增殖，凋亡減少。祝毓林,等.北京大學學報(醫(yī)學版),2005,37(3):236-238.黃純蘭。國外醫(yī)學輸血及血液學分冊,2004,27(2):122-12511AML/ETO融合基因1?M2b：急性粒細胞白血病部分分化型，陽性率90%。12AML/ETO融合基因1?主要發(fā)生于M2的白血病中(40%)，M2b陽性率達90%，
