多索茶堿的合成工藝研究.pdf

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1、第18卷第4期齊齊哈爾大學(xué)學(xué)報(bào)Vol.18,No.42002年12月JournalofQiqiharUniversityDec.,2002多索茶堿的合成工藝研究劉紅霞梁軍(齊齊哈爾大學(xué)化工系,齊齊哈爾161006)摘要本文報(bào)道了多索茶堿中試的工藝技術(shù)條件,結(jié)果表明,按此工藝組織生產(chǎn),產(chǎn)品收率高,質(zhì)量符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵詞:多索茶堿、合成工藝+中圖分類號(hào):TQ463.23文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1007–984X(2002)04–0023–02支氣管哮喘、咳嗽及慢性阻塞性肺疾患,是常見病、多發(fā)病,目前臨床上最常用的治療藥物為氨茶堿及抗生素。氨茶堿的鎮(zhèn)咳平喘效果雖然肯定,

2、但對(duì)消化道的不良反應(yīng)往往使患者難以忍受。所以,研究對(duì)呼吸系統(tǒng)疾患安全、有效、副作用輕微的藥物,仍然是醫(yī)藥領(lǐng)域中引人囑目的課題。多索茶堿是茶堿的衍生物,其結(jié)構(gòu)是在茶堿的—7位上引入一個(gè)乙二醇縮乙醛的取代基。意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)該化合物具有很強(qiáng)的抗支氣管痙攣及鎮(zhèn)咳作用,其作用較氨茶堿高5~10倍,同時(shí),發(fā)現(xiàn)其不引起心電圖的改變,不影響膽汁分泌,對(duì)胃粘膜無刺激作用。因此,多索茶堿是新一代止咳平喘藥,是茶堿、氨茶堿的替代產(chǎn)品,屬國(guó)家級(jí)二類新藥。本文對(duì)該化合物的中試合成工藝進(jìn)行了研究。該合成工藝具有收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、易于工業(yè)化等特點(diǎn)。1多索茶堿中試生產(chǎn)的主要技術(shù)參數(shù)及工藝1.1中試

3、生產(chǎn)所使用的設(shè)備2200L塘玻璃反應(yīng)罐3臺(tái),500L塘玻璃反應(yīng)罐1臺(tái),2m不銹鋼板框壓濾機(jī)1臺(tái),s-800不銹鋼離心機(jī)1臺(tái),100L不銹鋼計(jì)量罐3臺(tái),500L塘玻璃接收罐3臺(tái),配套的水、電、汽設(shè)施,以及高效液相色譜儀等檢測(cè)儀器。1.2合成路線1)由乙酸乙烯酯與溴反應(yīng),反應(yīng)罐中加入乙酸乙烯酯,在冷卻、攪拌下滴加溴,產(chǎn)物溴代乙醛甲縮醛,用二氯甲烷提取。2)乙二醇在加熱攪拌下滴加溴代乙醛甲縮醛,減壓蒸出反應(yīng)產(chǎn)物溴代乙醛乙二醇縮醛(即側(cè)鏈)。3)將茶堿加入二甲基甲酰胺溶劑中,滴加溴代乙醛乙二醇縮醛,加熱回流,蒸出二甲基甲酰胺,得粗品多索茶堿,再用乙醇重結(jié)晶,活性炭脫色,得產(chǎn)品。

4、多索茶堿反應(yīng)共三步,總收率65%。反應(yīng)式如下:1.3中試生產(chǎn)的主要工藝流程收稿日期:2002-–04–-01作者簡(jiǎn)介:劉紅霞,女,1967年生,高級(jí)工程師,主要從事化學(xué)制藥的教學(xué)與科研工作?!?4·齊齊哈爾大學(xué)學(xué)報(bào)2002年1.4中試生產(chǎn)的主要技術(shù)參數(shù)在小試工藝的基礎(chǔ)上,對(duì)中試生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的操作參數(shù)反復(fù)探索,確定了最佳的工藝條件如下:側(cè)鏈制備:原料配比乙酸乙烯酯∶溴∶乙二醇=1∶1∶1.9(w/w)溴化反應(yīng)溫度:6~10℃;與乙二醇反應(yīng)溫度:100℃多索茶堿制備:原料配比茶堿∶溴代乙醛乙二醇縮醛=1∶0.93(w/w);加熱回流時(shí)間:24h成品精制:原料配比多索茶堿粗品∶

5、活性炭∶乙醇(95%)=1∶0.05∶10(w/w);溫度:80℃2結(jié)果與討論本項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)了多索茶堿原料從小試到中試的放大,在溴化反應(yīng)溫度以及溶劑回收等方面對(duì)小試工藝進(jìn)行了改進(jìn),主要有以下幾點(diǎn):2.1在溴化反應(yīng)中,反應(yīng)溫度和溴的滴加速度是反應(yīng)的關(guān)鍵,反應(yīng)中滴加溴不得過快,以免溫度升高,控制反應(yīng)溫度不超過10℃。另外,溴有很強(qiáng)的刺激性,反應(yīng)裝置應(yīng)嚴(yán)格密封,并單獨(dú)設(shè)置反應(yīng)間,并設(shè)置排風(fēng)裝置。2.2在制備側(cè)鏈的反應(yīng)中,溴代乙醛甲縮醛也采用滴加,攪拌速度不宜過快,60r/min即可。反應(yīng)產(chǎn)物溴代乙醛乙二醇縮醛即側(cè)鏈宜減壓蒸出,真空度0.09Mpa,采用水循環(huán)真空泵。2.3在制備多

6、索茶堿反應(yīng)中,采用二甲基甲酰胺溶劑,實(shí)驗(yàn)證明,二甲基甲酰胺的質(zhì)量對(duì)反應(yīng)影響較大,因該反應(yīng)為無水反應(yīng),溶劑二甲基甲酰胺中水份含量直接影響產(chǎn)品收率。該中試采用荷蘭進(jìn)口的二甲基甲酰胺,較國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量好。2.4溶劑二甲基甲酰胺回收循環(huán)套用,套用比例70%,補(bǔ)充30%新溶劑。精制用溶劑為95%乙醇,母液采用濃縮方式,蒸出的乙醇循環(huán)套用,濃縮品結(jié)晶分離,與粗品一起重結(jié)晶。成品多索茶堿按國(guó)家新藥試行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn),各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求,含量在98.5%以上。整個(gè)中試過程充分表明,采用上述工藝路線及技術(shù)方案,提高了產(chǎn)品收率,降低了成本,產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。按此工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品已在中國(guó)醫(yī)科

7、大學(xué)臨床藥理基地等醫(yī)院進(jìn)行了臨床試驗(yàn),并取得了滿意的結(jié)果。該產(chǎn)品即將投放市場(chǎng)。參考文獻(xiàn)[1]方治平,劉永康,肖逸.多索茶堿對(duì)支氣管平滑肌的作用.華西藥學(xué)雜志,1999;14(3):166~169[2]原正平,王汝龍.化學(xué)產(chǎn)品手冊(cè)(藥物).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1987ResearchonsynthesisandtechnologyofDoxofyllineLIUHong-xiaLIANGJun(DepartmentofChemicalandChemicalEngineering,QiqiharUniversity,Qiqihar16100

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