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1、慢性乙型肝炎的治療及其進(jìn)展1全球20億曾感染HBV,慢性HBV感染者3.5億我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)(57.63%),一般人群HBsAg陽(yáng)性率為9.09%HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播;日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBV;經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)一、流行病學(xué)2慢性乙肝的治療時(shí)間長(zhǎng),醫(yī)療費(fèi)用較高,再加不恰當(dāng)?shù)臑E用藥物,更加重了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)每年用于治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費(fèi)約300億元人民幣。因此,加強(qiáng)病毒性肝炎的預(yù)防;探求慢性肝炎的有效治療方法,是當(dāng)前亟待解決的重大課題。3二、病原學(xué)HB
2、V病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒4HBV基因組結(jié)構(gòu)二、病原學(xué)5HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框(ORF),即:前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株P(guān)基因變異主要見于POL/RT基因片段。在LAM治療中,最常見的是YMDD變異為YIDD或YVDDS基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染,HBsAg陰性二、病原學(xué)6根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%,目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國(guó)主要是B和CIFN治療HBV應(yīng)答率:A>D,B>C,A
3、、D>B、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定二、病原學(xué)7HBV感染過(guò)程二、病原學(xué)cccDNA-共價(jià)閉合環(huán)狀DNA8免疫清除期非活動(dòng)或低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療但應(yīng)檢測(cè)免疫耐受需治療不治療但應(yīng)檢測(cè)需治療HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBVDNA+++ALT–肝活檢-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBVDNA++ALT/AST+++肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBVDNA+ALT++肝活檢++非活動(dòng)狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-
4、)/抗-HBe(+)HBVDNA-ALT/AST-肝活檢-9急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化5年病死率70-86%代償期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期三、自然史10發(fā)生肝硬化的高危因素包括:病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT水平高或反復(fù)地波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽(yáng)性患者的肝硬化發(fā)生率要高于HBeAg陰性者HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括:男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HC
5、V或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽(yáng)性及HBVDNA持續(xù)高水平等三、自然史11乙肝或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月,現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽(yáng)性者,可診斷為慢性HBV感染四、臨床診斷慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙肝乙型肝炎肝硬化攜帶者慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代償期失代償期HBsAg(-),HBVDNA(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常12㈠攜帶者-慢性HBV攜帶者:血清HBsAg和HBVDNA為陽(yáng)性,HBeAg或抗
6、-HBe陽(yáng)性,但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上ALT和AST均在正常范圍,肝組織學(xué)檢查無(wú)異常-非活動(dòng)性HBsAg攜帶者:血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性,HBVDNA檢測(cè)不到或低于最低檢測(cè)限,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微四、臨床診斷13㈡慢性乙型肝炎-HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg陽(yáng)性,抗-HBe陰性,血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變-HBeAg陰性慢性乙型肝炎:
7、血清HBsAg和HBVDNA陽(yáng)性,HBeAg持續(xù)陰性,抗-HBe陽(yáng)性或陰性,血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變四、臨床診斷14㈢隱匿性慢性乙型肝炎-血清HBsAg陰性,但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽(yáng)性,并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?;颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性-另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽(yáng)性外,其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性-診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷四、臨床診斷15㈣乙型肝炎肝硬化彌漫性纖維化+假小葉形成-代償期肝硬化:一般屬Child-PughA
8、級(jí)??捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀,ALT和AST可異常,但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)-失代償期肝硬化:一般屬Child-PughB、C級(jí)。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償16生化學(xué)