藥品生產(chǎn)清潔驗證.ppt

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1、清潔分析方法驗證蘇芳15九月2021清潔驗證的背景：FDA歷來的檢查重點：過去FDA總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。有一位幼兒教師，懷抱著一名2小時前注射過青霉素鈉的嬰兒，孩子的一泡尿撒在了幼兒教師的手臂上，1分鐘后該名幼兒教師呼吸困難、面色蒼白、心慌氣短，不一會就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)，經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。歐盟GMP關(guān)于清潔的要求36.為確認清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進行清潔驗證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度

2、標準應(yīng)該是可以接受的，能夠被證實的。37.應(yīng)該使用經(jīng)驗證、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。歐盟GMP關(guān)于清潔的要求38.通常只有接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗證設(shè)備使用與清潔的間隔時間,以及已清潔設(shè)備可保留的時間（即清潔有效期），并通過驗證確定清洗的間隔時間和清潔的方法。39.對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇一個具有代表性的產(chǎn)品和工藝進行清潔驗證?？梢圆捎谩白畈顥l件”的方法進行單獨的驗證試驗，在驗證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素（取樣部位、

3、取樣方法、清洗劑等）歐盟GMP關(guān)于清潔的要求40.為證明方法是經(jīng)過驗證的，通常應(yīng)在3個連續(xù)批上使用該清潔規(guī)程，并檢驗合格。42.如果實際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗證中，可以例外的采用物化性質(zhì)相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。FDA的要求：在FDA的cGMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設(shè)備清洗驗證的要求。建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。必須建立書面的清洗方法驗證通則。清洗方法驗證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證的負責(zé)人、批準驗證工作的負責(zé)人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進行清洗驗證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程

4、、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。內(nèi)容介紹1.標記化合物的選擇及限度計算2.清潔方法的開發(fā)和設(shè)計3.清潔分析方法（HPLC）的驗證4.HPLC法與TOC法比較一、標記化合物的選擇一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物都制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。一、標記化合物的選擇（

5、續(xù)）毒性在清洗溶劑中的溶解度清洗問題如：對設(shè)備表面材質(zhì)有一定的附著力包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品設(shè)備的使用率（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標記物一、標記化合物的選擇（續(xù)）目標化合物選擇：AD化學(xué)殘留限度計算：①濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm）設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm

6、2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)?；瘜W(xué)殘留限度計算：（續(xù)）②千分之一殘留限度的計算MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000來源：一般認為藥物的十分之一處方劑量是無效的。二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計：清潔方式選擇通常清潔方法分為:手工清潔（ManualCleaning）在線清潔（CleaningInPlace）在線清潔的特點：1.設(shè)備、容器、管道能夠自動進行清洗；2.對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔；3.

7、極少的手工操作，重復(fù)性高。二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計:清潔劑的選擇1.清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。2.人用藥品注冊技術(shù)要求國際標準協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”中將溶劑分為3個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。3.隨著環(huán)境保護標準的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。4.滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價。二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計:清潔劑的選擇（續(xù)）根據(jù)這些標準，對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔