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1、藥品生產(chǎn)驗證與再驗證吳曉麗2010年11月07日第一章總述1、介紹驗證的必要性2、企業(yè)現(xiàn)階段在驗證工作實施過程中存在的問題3、驗證的組織機構設置及日常管理4、驗證的分類及應用范圍5、驗證的文件形式6、培訓在驗證工作中的重要地位一、藥品生產(chǎn)驗證的必要性是質量保證體系的需要，是產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎，質量保證的三個基本原則：1、質量、安全及其有效性必須設計和建立在產(chǎn)品之中；2、質量不能從產(chǎn)品中檢查出來；3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。工藝和系統(tǒng)驗證是達到這個目標的根本條件。（藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范是質量保證體系的一部分，同時引入全面質量管理的概念）驗證是藥品生產(chǎn)及質量
2、管理中一個全方位的質量活動，是實施GMP的基礎。相關信息：2006年，142家藥品生產(chǎn)企業(yè)被停產(chǎn)停業(yè)整頓，依法吊銷4家企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證，收回GMP(藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范)認證證書86張。2006年10月份，國家局修訂的GMP征求意見稿已公布，全文十五章三百四十三條。2006年9月，藥品GMP認證檢查項目共265項，其中關鍵項目（條款號前加“*”）127項,一般項目139項。二、現(xiàn)階段企業(yè)在進行驗證工作中可能存在的問題缺乏時間缺乏人員缺乏足夠的經(jīng)驗和知識工藝的改變各種驗證間關系不明確缺乏完善的文件體系缺乏實施驗證低水平的文件設計三、驗證的組織機構
3、設置及管理程序確定驗證的組織機構應為常設機構成立驗證領導小組（作為公司文件明確）分設各驗證工作小組明確領導小組及工作小組的驗證工作職責確立驗證項目（新增項目的確定）確立驗證工作程序確立驗證文件的管理方式驗證工作程序確立的原則對驗證文件的形式進行規(guī)定驗證方案的起草、審核、批準驗證工作的實施驗證實施情況的總結驗證結果的總結驗證報告驗證過程中存在問題的糾偏程序可能在的問題未進行授權無組織機構驗證職責不明確主管驗證工作的領導對驗證工作不了解驗證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù)沒有制訂驗證的工作計劃（年計劃）四、驗證的幾種分類1、前驗證開發(fā)階段進行的驗證。在預
4、先計劃的驗證方案基礎上，建立用于生產(chǎn)的工藝過程、程序、系統(tǒng)、設備或機械達到與預期目的一樣的文件依據(jù)。是新工藝、新品種向生產(chǎn)轉移的的必要條件，是新品研究的終點，同時也是正常生產(chǎn)的起點。無菌產(chǎn)品的滅菌工藝必須進行前驗證2、同步驗證一般用于產(chǎn)品驗證及設備、系統(tǒng)的初次驗證對于產(chǎn)品驗證一般要求在前驗證的基礎上對完整的工藝參數(shù)控制過程進行驗證。對于產(chǎn)品驗證至少頭三批正常生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過程中進行對關鍵步驟和關鍵點的監(jiān)控。先決條件：要有完善的取樣計劃，經(jīng)驗證的檢驗方法及基本完善的生產(chǎn)工藝。3、回顧性驗證對過去生產(chǎn)中累計的結果進行分析，來評估工藝過程的一致性。一般用
5、于產(chǎn)品的再驗證或工藝用水系統(tǒng)的再驗證。一般用于生產(chǎn)批次量較多的品種。有至少6至20批以上的符合要求的數(shù)據(jù)。運用統(tǒng)計學的方法，對所得數(shù)據(jù)進行總結，對偏差進行分析并得出驗證結果。確立工藝條件、檢驗方法、質量標準沒有變更（三同一原則）。一般不作為首選驗證方案，也不需要預先制訂方案。4、再驗證是一種重復進行的工藝驗證，以提供根據(jù)變更控制程序對工藝過程/設備中的變更并沒有對產(chǎn)品工藝特性及質量造成影響的證明。驗證工作程序中應明確再驗證的周期。5、變更控制主要可分為需要驗證的變更和不需驗證的變更：生產(chǎn)工藝的改變；質量標準的改變；原料讓步放行等。設備系統(tǒng)的變更一般
6、在驗證中體現(xiàn)，不走變更程序。 所有的變更，均要經(jīng)過相關專業(yè)的會審，一般由公司QA批準。（歐盟及美國GMP的規(guī)定）五、驗證文件的形式根據(jù)企業(yè)特點自行確定，一般要有以下幾個方面：1、驗證的組織及分工2、驗證計劃3、驗證的方案及審批4、驗證的實施過程5、驗證的總結6、驗證結果的審批7、驗證報告六、培訓在驗證工作中的重要性培訓的目的培訓的對象培訓的內容培訓的方式培訓的記錄及歸檔第二章清潔驗證及再驗證一、清潔驗證的重要性清潔方法是藥品生產(chǎn)過程的重要組分。清潔方法不當，藥品就可能受到前批生產(chǎn)留下的多種物質的污染。清潔劑有殘留污染的可能性。微生物的殘留對下批產(chǎn)品
7、的生產(chǎn)可能帶來污染。進行清潔驗證是確認清潔方法有效性的依據(jù)。清潔有效期的確定依據(jù)。（清潔、消毒方法的所有內容都在驗證之列）二、企業(yè)在驗證中存在的問題品種選擇多個品種生產(chǎn)時，是否使用了相同的清潔方法；不同清潔方法進分別進行清潔驗證；一般情況下，同一設備采用一種清潔方法。最難清潔物質的確定活性成分溶解度考察中藥的特殊情況二、企業(yè)在驗證中存在的問題清潔方法單一清潔操作規(guī)程制定不完善，與現(xiàn)有設備及品種的清潔需求不一致，不能達到清潔效果。未針對不同品種采用不同的清潔方法。清潔劑與消毒劑選擇不合理。清潔驗證目的不明確未針對清潔操作規(guī)程進行。二、企業(yè)在驗證中存在
8、的問題最難清潔部位和取樣點死角、清潔劑不易接觸的部位、壓力和流速迅速變化部位、容易吸附殘留物的部位等。（取樣難度）殘留量限
