無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證.ppt

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1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證概述最終滅菌的無(wú)菌藥品（大容量注射劑、小容量注射劑、部分口服液等）－－制品耐熱－－關(guān)鍵：最終有一個(gè)可靠的滅菌措施非最終滅菌的滅菌藥品（粉針、凍干粉針滴眼劑、分裝無(wú)菌原料）－－制品不耐熱－－制品無(wú)菌性依賴于整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制無(wú)菌藥品分類(lèi)概述關(guān)鍵區(qū)域：無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件（滅過(guò)菌的產(chǎn)品、容器和密封件）所暴露的環(huán)境區(qū)域。關(guān)鍵表面：與無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸的表面無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求概述環(huán)境：1萬(wàn)級(jí)＋局部百級(jí)或百級(jí)、不設(shè)水池及地漏，外部能監(jiān)控；（應(yīng)在組分和產(chǎn)品暴露區(qū)取樣，如配料區(qū)和制備區(qū)等。應(yīng)監(jiān)控?zé)o菌作

2、業(yè)區(qū)的微生物學(xué)質(zhì)量，以確定灌封過(guò)程中無(wú)菌條件是否得到保持）無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求概述操作人員：潔凈工作服＋滅菌原料及內(nèi)包裝材料：除菌、滅菌、去熱原工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣：除菌過(guò)濾生產(chǎn)設(shè)備：在線或離線清洗和滅菌清潔工具：清潔滅菌和消毒消毒劑：酒精要除菌過(guò)濾無(wú)菌藥品生產(chǎn)的特殊要求潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)優(yōu)秀的廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)實(shí)施帶來(lái)的是藥品生產(chǎn)簡(jiǎn)潔的運(yùn)行，安全高效的和具有相當(dāng)彈性空間的工藝流程設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）貫穿整個(gè)潔凈（無(wú)菌）廠房運(yùn)行周期中的每一個(gè)環(huán)節(jié)降低成本，減少潔凈區(qū)域（“全封閉”技術(shù)）98版GMP中空氣壓差數(shù)值對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)

3、來(lái)說(shuō)較低潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)域分區(qū)基本原則關(guān)鍵：無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域之間的工藝聯(lián)系和隔離措施，搞清無(wú)菌區(qū)域與潔凈區(qū)域的聯(lián)系和區(qū)別（萬(wàn)級(jí)無(wú)菌/非無(wú)菌操作區(qū)）最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝使用的不同潔凈級(jí)別應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)線廠房基本要求非最終滅菌產(chǎn)品：萬(wàn)級(jí)無(wú)菌操作區(qū)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間，清潔用具送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌；百級(jí)潔凈區(qū)不得設(shè)置地漏清潔用具：定期清洗、消毒，相關(guān)管理文件潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)潔凈生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的衛(wèi)生設(shè)施潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)送、回風(fēng)過(guò)濾器

4、框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長(zhǎng)菌材質(zhì)不得設(shè)置可開(kāi)啟式窗戶檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室潔凈廠房衛(wèi)生要求（無(wú)菌潔凈室）潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)重點(diǎn)：內(nèi)包完成后制品滅菌工藝過(guò)程完整性驗(yàn)證配料：最好在萬(wàn)級(jí)潔凈度下進(jìn)行。也允許在10萬(wàn)級(jí)潔凈度下進(jìn)行，前提：工藝過(guò)程其他步驟有降低污染可能的手段。（如采用封閉配料罐，且罐的開(kāi)口進(jìn)料區(qū)應(yīng)在萬(wàn)級(jí)保護(hù)下）無(wú)菌藥品灌裝必須在層流罩下工作，灌裝時(shí)空氣潔凈度等級(jí)為100級(jí)。最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品工藝平面檢查要點(diǎn)潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)保證產(chǎn)品無(wú)菌特性。國(guó)

5、際認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，產(chǎn)品直接暴露區(qū)域是百級(jí)背景下（B）的局部百級(jí)(A)保護(hù)歐美國(guó)家及世界衛(wèi)生組織要求動(dòng)態(tài)測(cè)試我國(guó)制藥水平與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)尚有差距，必然導(dǎo)致萬(wàn)級(jí)無(wú)菌及萬(wàn)級(jí)非無(wú)菌的設(shè)置，強(qiáng)調(diào)無(wú)菌操作的特殊防范污染措施，無(wú)菌1萬(wàn)級(jí)和非無(wú)菌1萬(wàn)級(jí)劃分理由潔凈（無(wú)菌）廠房確認(rèn)未經(jīng)消毒滅菌的物料不能進(jìn)入無(wú)菌室內(nèi)經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理后的物料應(yīng)直接出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)清洗驗(yàn)證和滅菌驗(yàn)證需完整非最終滅菌無(wú)菌藥品工藝平面檢查關(guān)鍵工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)最終滅菌產(chǎn)品：關(guān)鍵在于內(nèi)包完成后，制品滅菌工藝過(guò)程完整性驗(yàn)證。非最終滅菌產(chǎn)品：生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制器械

6、滅菌，濕熱，干熱滅菌液體原料的除菌：0.22微米濾膜。關(guān)鍵在于過(guò)濾器完整性。滅菌工藝確認(rèn)工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)去除方法：超濾（液體原料）、高溫（大于180℃）、酸堿處理（重鉻酸鉀硫酸溶液等）、注射用水洗滌（膠塞處理）、活性炭吸附等無(wú)菌藥品細(xì)菌內(nèi)毒素控制工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有若排風(fēng)除濕，影響潔凈室壓差運(yùn)行時(shí)潔凈區(qū)對(duì)滅菌機(jī)不宜有正壓（難以達(dá)到高溫）；關(guān)機(jī)時(shí)反之，以保持潔凈度洗滌與干熱滅菌驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：溶液污染瓶的洗滌效率＝減少量>3（對(duì)數(shù)單位）洗滌內(nèi)包材的主要目標(biāo)為去除熱原玻璃瓶洗滌效果驗(yàn)證工藝與設(shè)

7、備驗(yàn)證確認(rèn)原理：使微生物氧化分解除熱原工藝條件較殺孢子程序苛刻若干熱法除熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位，則不必進(jìn)行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)干熱滅菌工藝工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)空載熱分布試驗(yàn)負(fù)載熱穿透試驗(yàn)試驗(yàn)材料微生物－枯草桿菌黑色變種芽孢的制備內(nèi)毒素－大腸桿菌內(nèi)毒素的制備滅菌機(jī)冷卻段高效過(guò)濾器性能試驗(yàn)與空氣潔凈度滅菌機(jī)熱量和風(fēng)量平衡確認(rèn)干熱滅菌實(shí)例：隧道滅菌機(jī)驗(yàn)證項(xiàng)目工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)原理：使微生物中類(lèi)蛋白質(zhì)及酶變性和凝固標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0基本要求－－設(shè)備升溫、降溫速度符合要求－－應(yīng)有空載熱分布試驗(yàn)、負(fù)載熱穿透試驗(yàn)和細(xì)菌挑

8、戰(zhàn)三個(gè)必要試驗(yàn)濕熱滅菌工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)方法：將熱電偶編號(hào)安置于滅菌機(jī)內(nèi)制定位置，按121℃，15分鐘的滅菌程序操作，連續(xù)進(jìn)行3次，確定滅菌室內(nèi)冷點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)：各測(cè)點(diǎn)溫度達(dá)到121℃，最冷點(diǎn)與各測(cè)點(diǎn)平均溫差不超過(guò)±2.5℃為合格空載熱分布試驗(yàn)工藝與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)試驗(yàn)方法：待滅菌物