藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的研究

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1、藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的研究　　【摘要】本文主要是參考了國(guó)內(nèi)外一些關(guān)于藥品生產(chǎn)控制和工藝方面的文獻(xiàn)，來對(duì)藥品生產(chǎn)的工藝內(nèi)容進(jìn)行研究，同時(shí)也對(duì)藥品的生產(chǎn)驗(yàn)證必要性和方法進(jìn)行相應(yīng)的討論?！　　娟P(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn);工藝;驗(yàn)證研究　　引言：　　為了能夠更好的保證藥品質(zhì)量的安全、有效以及穩(wěn)定，在藥品開發(fā)過程中必須要選擇合理的處理和生產(chǎn)工藝，這是保證藥品質(zhì)量的立足點(diǎn)，不管是藥品的生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)督管理部門必須要對(duì)其重要性進(jìn)行充分的認(rèn)識(shí)?！　?工藝驗(yàn)證組成　　1.1開發(fā)期驗(yàn)證　　首先從收到試驗(yàn)工廠報(bào)告(RPP)時(shí)，試驗(yàn)工廠的驗(yàn)證過程就已經(jīng)開始了。RPP主要是由藥物研發(fā)部門進(jìn)行撰寫的，不僅包括推薦采用的處方說明

2、，同時(shí)還包括制造說明等，在RPP中所給出的細(xì)節(jié)在一定程度上可能包括生產(chǎn)工藝歷史，物理分宜以及數(shù)據(jù)分析和某些有限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。　　為了能夠制定出符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的，有重現(xiàn)性的以及大規(guī)模生產(chǎn)合格的方法，在進(jìn)行擴(kuò)量的過程中將會(huì)涉及到比較多的以及必要的試生產(chǎn)。所以，這些試生產(chǎn)不僅保留改動(dòng)，還保留驗(yàn)證，驗(yàn)證所有的使用方法以及批量生產(chǎn)過程中所采用的相同。如果最終的制造工藝規(guī)程制定了，驗(yàn)證工作就可以實(shí)施。一般情況下，有一批產(chǎn)品會(huì)按中試的規(guī)模進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證。最近提出了FDA預(yù)檢查項(xiàng)目要求對(duì)這方面的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也是新藥批準(zhǔn)申報(bào)的主要前奏?！　?.2關(guān)于預(yù)驗(yàn)證　　所謂的預(yù)驗(yàn)證主要是產(chǎn)品正式投入生產(chǎn)之前

3、的質(zhì)量活動(dòng)，也適用在新產(chǎn)品或者是采用可能影響產(chǎn)品的特性以及修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，在產(chǎn)生上市之前進(jìn)行驗(yàn)證。預(yù)驗(yàn)證源自于無菌工藝的驗(yàn)證，嚴(yán)格的采用預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證作為主要的工藝。驗(yàn)證的基礎(chǔ)主要是經(jīng)典的科學(xué)方法。前提以及數(shù)據(jù)采集的行為。在實(shí)施預(yù)驗(yàn)證的過程中，數(shù)據(jù)收集以及共有批準(zhǔn)之前建立起所有的標(biāo)準(zhǔn)，一直到所需數(shù)據(jù)已經(jīng)收集完成編入到報(bào)告為止。對(duì)于驗(yàn)證滅菌的加工，預(yù)期驗(yàn)證是一個(gè)十分合適的方法，同時(shí)在工藝驗(yàn)證或者是產(chǎn)品驗(yàn)證當(dāng)中也被廣泛的采用。多樣試驗(yàn)的有效數(shù)據(jù)為評(píng)審人員提供了高度的信任，從而也能夠使預(yù)期驗(yàn)證成為所有類型驗(yàn)證的選擇。這種方法的采用通常很容易受到研究人員的接受?！　☆A(yù)期的驗(yàn)證工序主要是以下

4、內(nèi)容：一是涉及驗(yàn)證;二是安裝驗(yàn)證;三是運(yùn)行驗(yàn)證;四是方案制定;五是方案批準(zhǔn);六是工藝性能驗(yàn)證;七是產(chǎn)品驗(yàn)證;八是數(shù)據(jù)和收集和分析;九是驗(yàn)證報(bào)告;十是批準(zhǔn)結(jié)論。運(yùn)行驗(yàn)證為確定設(shè)備或者是系統(tǒng)能夠達(dá)到設(shè)定要求的限度和運(yùn)行試驗(yàn)。工藝性能的驗(yàn)證為確定工藝是否有效以及重現(xiàn)的驗(yàn)證?！　?.3運(yùn)行期驗(yàn)證　　在生產(chǎn)運(yùn)行的過程中對(duì)某項(xiàng)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，也就是從實(shí)際運(yùn)行中能夠?qū)υ摴に嚨臄?shù)據(jù)進(jìn)行獲得，以此來證明該工藝在一定程度上已經(jīng)達(dá)到了預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)。一些罕見藥品以及低容量藥品和臨床應(yīng)用等領(lǐng)域?qū)@種驗(yàn)證都進(jìn)行了比較廣泛的應(yīng)用。需要完成三個(gè)批次，同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證從表面上與前驗(yàn)證比較相似，唯一不同的就是同步驗(yàn)證在所

5、選批次間隔時(shí)間相對(duì)來說比較長(zhǎng)，并且都屬于單獨(dú)的放行。直到這三個(gè)批次在一定程度上采用的是同一種工藝進(jìn)行加工，該工藝才算有效，即使這些是分開幾個(gè)月生產(chǎn)或幾年生產(chǎn)。由于驗(yàn)證批次沒有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行及時(shí)的支持，每一批次在進(jìn)行驗(yàn)收的過程中，都存在著一定的局限性，這些會(huì)導(dǎo)致FDA對(duì)這種方法不是很滿意。對(duì)于非無菌驗(yàn)證項(xiàng)目來說，實(shí)際有較多的公司都是采用這種產(chǎn)品進(jìn)行操作的。　　2工藝參數(shù)確認(rèn)步驟　　工藝驗(yàn)證在一定程度上是質(zhì)量保證目標(biāo)的關(guān)鍵要素，藥品在生產(chǎn)工藝過程中的各參數(shù)進(jìn)行有效的確定，對(duì)工藝進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證應(yīng)該符合GMP要求的車間內(nèi)進(jìn)行，依據(jù)中試規(guī)?；蛘呤巧a(chǎn)規(guī)模對(duì)工藝關(guān)鍵參數(shù)以及工藝耐用性和過程控

6、制點(diǎn)進(jìn)行全面的檢驗(yàn)。對(duì)樣品生產(chǎn)過程進(jìn)行控制以及質(zhì)量的檢驗(yàn)，對(duì)工藝進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，其是否具有較好的重現(xiàn)性或者是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。　　針對(duì)生產(chǎn)過程中的企業(yè)來說，應(yīng)該準(zhǔn)備一份書面驗(yàn)證的方案，規(guī)定進(jìn)行程序、測(cè)試與要收集的數(shù)據(jù)相對(duì)來說是比較重要的。對(duì)收集數(shù)據(jù)的目的一定要清除，反應(yīng)數(shù)據(jù)的真實(shí)情況，對(duì)其也要進(jìn)行仔細(xì)并且準(zhǔn)確的收集。在方案中應(yīng)該規(guī)定數(shù)量對(duì)工藝運(yùn)行的次數(shù)進(jìn)行不斷的重復(fù)，以此來論證工藝的重現(xiàn)性，為連續(xù)運(yùn)行中出現(xiàn)的變化應(yīng)該提供一個(gè)相對(duì)比較準(zhǔn)確的方案。這些運(yùn)行測(cè)試的狀況，主要包括工藝處理過程中的上限以及下限和周圍的一些環(huán)境。這些狀況稱為最壞狀況，驗(yàn)證方案在一定程度上應(yīng)包括原材料適用性證明以及系

7、統(tǒng)性能、可靠性等。　　2.1關(guān)于工藝驗(yàn)證的規(guī)模和批次　　工藝驗(yàn)證的規(guī)模應(yīng)該是要中試以上或者是生產(chǎn)規(guī)模，根據(jù)以往國(guó)際中心臨床研究品種的資料可知，中試規(guī)模通常是生產(chǎn)規(guī)模的三分之一到五分之一，比如對(duì)于處理第二期臨床研究的樣品，臨床研究的生產(chǎn)規(guī)模是在五十萬到七十萬片時(shí)，中式的規(guī)模樣品量通常是在二十萬片左右。但是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)或者是申報(bào)單位在這方面的要求還沒有能夠達(dá)到?！　?.2關(guān)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的有關(guān)步驟　　在批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的過程中，其驗(yàn)證主要是采取