藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

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1、工藝驗(yàn)證北京安萬(wàn)特制藥有限公司何國(guó)玲Dec20061什么是驗(yàn)證？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）驗(yàn)證是指：證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確定能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。Dec20062GMP對(duì)驗(yàn)證的要求第五十七條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目

2、、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫(xiě)出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。第六十條驗(yàn)證過(guò)程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。Dec20063驗(yàn)證的意義以下三個(gè)方面概述了驗(yàn)證的意義：產(chǎn)品質(zhì)量保證：驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益：驗(yàn)證活動(dòng)能減少產(chǎn)品報(bào)廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場(chǎng)撤回產(chǎn)品的事例大為減少。工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。特別體現(xiàn)在目

3、前行業(yè)所推行的“在線放行”符合藥品管理要求，易于通過(guò)藥品管理部門(mén)的檢查：因?yàn)椤膀?yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)GMP的承諾”。Dec20064驗(yàn)證的內(nèi)容涉及藥品生產(chǎn)的各個(gè)方面及影響藥品質(zhì)量的各種因素：任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)、系統(tǒng)。我國(guó)GMP附錄一.總則：藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括:空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過(guò)及灌封(分裝)系統(tǒng)Dec20065驗(yàn)證的內(nèi)容具體包括：公共設(shè)施的驗(yàn)證：廠房、HVAC、工藝用水、壓縮空氣、氮

4、氣，等等。關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的確認(rèn)：制粒設(shè)備、壓片、膠囊灌裝、包裝設(shè)備，等等。制劑的各步工序：混合、干燥、終混、壓片/填充、包衣；配制、洗瓶、灌封、滅菌，等等。包裝的各步工序：裝瓶、鋁塑罩包、貼簽、裝盒，等等。關(guān)鍵程序/規(guī)程的驗(yàn)證：分析方法、清潔程序、運(yùn)輸過(guò)程（原料及成品)，等等。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證其他：供應(yīng)商的確認(rèn)、運(yùn)輸過(guò)程的驗(yàn)證Dec20066驗(yàn)證的類型按照產(chǎn)品、工藝、設(shè)備及程序變更的特點(diǎn)，可以把驗(yàn)證分成四種類型：預(yù)驗(yàn)證（ProspectiveValidation)同步驗(yàn)證(ConcurrentValidation)回顧性驗(yàn)證(Re

5、trospectiveValidation)再驗(yàn)證(Re-Validation)Dec20067驗(yàn)證的類型預(yù)驗(yàn)證：預(yù)驗(yàn)證系指在該工藝正式投入使用前或該產(chǎn)品放行之前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。除特殊的原料生產(chǎn)工藝外，其他所有制劑及原料生產(chǎn)工藝及設(shè)備必須進(jìn)行使用前的預(yù)驗(yàn)證。Dec20068同時(shí)驗(yàn)證：在常規(guī)商品批次生產(chǎn)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)。接受同時(shí)驗(yàn)證的前提（同時(shí)滿足）：此種產(chǎn)品批次少。有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方

6、法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握為此，在驗(yàn)證方案中，要明確規(guī)定在驗(yàn)證工作全面完成之前放行此驗(yàn)證批次產(chǎn)品的必要條件。應(yīng)當(dāng)注意到這種驗(yàn)證方式可能帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)，切勿濫用這種驗(yàn)證方式。驗(yàn)證的類型Dec20069驗(yàn)證的類型回顧性驗(yàn)證：指對(duì)已投入使用的生產(chǎn)工藝，通過(guò)對(duì)其積累的一定批次的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明該工藝達(dá)到預(yù)定接收指標(biāo)的活動(dòng)。回顧性驗(yàn)證限定于如下特殊情況的原料藥生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證：在對(duì)照驗(yàn)證方案，對(duì)充分的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且影響成品質(zhì)量的工藝過(guò)程沒(méi)有改變之前，生產(chǎn)工藝（API）沒(méi)有

7、進(jìn)行驗(yàn)證的。但同時(shí)滿足：有20批以上的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級(jí)別、分析方法、微生物控制等。回顧性驗(yàn)證不允許用于制劑產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證。Dec200610驗(yàn)證的類型再驗(yàn)證：再驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。Dec200611驗(yàn)證的類型再驗(yàn)證：在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)證：關(guān)鍵設(shè)備大修或更換

8、。批次量數(shù)量級(jí)的變更。趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。生產(chǎn)工藝或有關(guān)規(guī)程的變更。程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)行。關(guān)鍵的工藝，即使在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更情況下也要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作1次再驗(yàn)證。培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)