藥品生產(chǎn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證

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1、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證與再驗(yàn)證吳曉麗2010年11月07日第一章總述1、介紹驗(yàn)證的必要性2、企業(yè)現(xiàn)階段在驗(yàn)證工作實(shí)施過程中存在的問題3、驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及日常管理4、驗(yàn)證的分類及應(yīng)用范圍5、驗(yàn)證的文件形式6、培訓(xùn)在驗(yàn)證工作中的重要地位一、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的必要性是質(zhì)量保證體系的需要，是產(chǎn)品生產(chǎn)的基礎(chǔ)，質(zhì)量保證的三個基本原則：1、質(zhì)量、安全及其有效性必須設(shè)計和建立在產(chǎn)品之中；2、質(zhì)量不能從產(chǎn)品中檢查出來；3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。工藝和系統(tǒng)驗(yàn)證是達(dá)到這個目標(biāo)的根本條件。（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是質(zhì)量保證體系的一部分，同時引入全面質(zhì)量管理的概念）驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)

2、量活動，是實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。相關(guān)信息：2006年，142家藥品生產(chǎn)企業(yè)被停產(chǎn)停業(yè)整頓，依法吊銷4家企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證，收回GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)認(rèn)證證書86張。2006年10月份，國家局修訂的GMP征求意見稿已公布，全文十五章三百四十三條。2006年9月，藥品GMP認(rèn)證檢查項目共265項，其中關(guān)鍵項目（條款號前加“*”）127項,一般項目139項。二、現(xiàn)階段企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證工作中可能存在的問題缺乏時間缺乏人員缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)和知識工藝的改變各種驗(yàn)證間關(guān)系不明確缺乏完善的文件體系缺乏實(shí)施驗(yàn)證低水平的文件設(shè)計三、驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)設(shè)置及管理程序確定驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)應(yīng)為常設(shè)

3、機(jī)構(gòu)成立驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組（作為公司文件明確）分設(shè)各驗(yàn)證工作小組明確領(lǐng)導(dǎo)小組及工作小組的驗(yàn)證工作職責(zé)確立驗(yàn)證項目（新增項目的確定）確立驗(yàn)證工作程序確立驗(yàn)證文件的管理方式驗(yàn)證工作程序確立的原則對驗(yàn)證文件的形式進(jìn)行規(guī)定驗(yàn)證方案的起草、審核、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的實(shí)施驗(yàn)證實(shí)施情況的總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)驗(yàn)證報告驗(yàn)證過程中存在問題的糾偏程序可能在的問題未進(jìn)行授權(quán)無組織機(jī)構(gòu)驗(yàn)證職責(zé)不明確主管驗(yàn)證工作的領(lǐng)導(dǎo)對驗(yàn)證工作不了解驗(yàn)證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù)沒有制訂驗(yàn)證的工作計劃（年計劃）四、驗(yàn)證的幾種分類1、前驗(yàn)證開發(fā)階段進(jìn)行的驗(yàn)證。在預(yù)先計劃的驗(yàn)證方案基礎(chǔ)上，建立用于生產(chǎn)的工藝過程、程序、系統(tǒng)、

4、設(shè)備或機(jī)械達(dá)到與預(yù)期目的一樣的文件依據(jù)。是新工藝、新品種向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的的必要條件，是新品研究的終點(diǎn)，同時也是正常生產(chǎn)的起點(diǎn)。無菌產(chǎn)品的滅菌工藝必須進(jìn)行前驗(yàn)證2、同步驗(yàn)證一般用于產(chǎn)品驗(yàn)證及設(shè)備、系統(tǒng)的初次驗(yàn)證對于產(chǎn)品驗(yàn)證一般要求在前驗(yàn)證的基礎(chǔ)上對完整的工藝參數(shù)控制過程進(jìn)行驗(yàn)證。對于產(chǎn)品驗(yàn)證至少頭三批正常生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過程中進(jìn)行對關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點(diǎn)的監(jiān)控。先決條件：要有完善的取樣計劃，經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法及基本完善的生產(chǎn)工藝。3、回顧性驗(yàn)證對過去生產(chǎn)中累計的結(jié)果進(jìn)行分析，來評估工藝過程的一致性。一般用于產(chǎn)品的再驗(yàn)證或工藝用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證。一般用于生產(chǎn)批次量較多的品種。有至少6至2

5、0批以上的符合要求的數(shù)據(jù)。運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)的方法，對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，對偏差進(jìn)行分析并得出驗(yàn)證結(jié)果。確立工藝條件、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有變更（三同一原則）。一般不作為首選驗(yàn)證方案，也不需要預(yù)先制訂方案。4、再驗(yàn)證是一種重復(fù)進(jìn)行的工藝驗(yàn)證，以提供根據(jù)變更控制程序?qū)に囘^程/設(shè)備中的變更并沒有對產(chǎn)品工藝特性及質(zhì)量造成影響的證明。驗(yàn)證工作程序中應(yīng)明確再驗(yàn)證的周期。5、變更控制主要可分為需要驗(yàn)證的變更和不需驗(yàn)證的變更：生產(chǎn)工藝的改變；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變；原料讓步放行等。設(shè)備系統(tǒng)的變更一般在驗(yàn)證中體現(xiàn)，不走變更程序。所有的變更，均要經(jīng)過相關(guān)專業(yè)的會審，一般由公司QA批準(zhǔn)。（歐盟及美國G

6、MP的規(guī)定）五、驗(yàn)證文件的形式根據(jù)企業(yè)特點(diǎn)自行確定，一般要有以下幾個方面：1、驗(yàn)證的組織及分工2、驗(yàn)證計劃3、驗(yàn)證的方案及審批4、驗(yàn)證的實(shí)施過程5、驗(yàn)證的總結(jié)6、驗(yàn)證結(jié)果的審批7、驗(yàn)證報告六、培訓(xùn)在驗(yàn)證工作中的重要性培訓(xùn)的目的培訓(xùn)的對象培訓(xùn)的內(nèi)容培訓(xùn)的方式培訓(xùn)的記錄及歸檔第二章清潔驗(yàn)證及再驗(yàn)證一、清潔驗(yàn)證的重要性清潔方法是藥品生產(chǎn)過程的重要組分。清潔方法不當(dāng)，藥品就可能受到前批生產(chǎn)留下的多種物質(zhì)的污染。清潔劑有殘留污染的可能性。微生物的殘留對下批產(chǎn)品的生產(chǎn)可能帶來污染。進(jìn)行清潔驗(yàn)證是確認(rèn)清潔方法有效性的依據(jù)。清潔有效期的確定依據(jù)。（清潔、消毒方法的所有內(nèi)容都在驗(yàn)證之列

7、）二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題品種選擇多個品種生產(chǎn)時，是否使用了相同的清潔方法；不同清潔方法進(jìn)分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證；一般情況下，同一設(shè)備采用一種清潔方法。最難清潔物質(zhì)的確定活性成分溶解度考察中藥的特殊情況二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題清潔方法單一清潔操作規(guī)程制定不完善，與現(xiàn)有設(shè)備及品種的清潔需求不一致，不能達(dá)到清潔效果。未針對不同品種采用不同的清潔方法。清潔劑與消毒劑選擇不合理。清潔驗(yàn)證目的不明確未針對清潔操作規(guī)程進(jìn)行。二、企業(yè)在驗(yàn)證中存在的問題最難清潔部位和取樣點(diǎn)死角、清潔劑不易接觸的部位、壓力和流速迅速變化部位、容易吸附殘留物的部位等。（取樣難度）殘留量限