抗菌肽的作用機制及其抗病毒活性.ppt

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1、抗菌肽的作用機制及其抗病毒活性劉建根1、什么是抗菌肽抗菌肽（AMPs）是一類廣泛存在于自然界生物體中的小肽類物質(zhì)，它是機體先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分。由于抗菌肽對細菌、真菌、寄生蟲、病毒、腫瘤細胞等有著廣泛的抑制作用，并且隨著越來越多的抗生素耐藥微生物的出現(xiàn)，使得抗菌肽在醫(yī)藥行業(yè)和食品添加劑等領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景。本文綜合近年來抗菌肽的研究，概述了抗菌肽的來源、功能、作用機制和應(yīng)用前景。20世紀80年代，由瑞典科學(xué)家Boman研究小組用蠟狀芽孢桿菌(Bacilluscereus)誘導(dǎo)惜古比天蠶(Hyalophorace

2、cropia)后產(chǎn)生了抗菌多肽類物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)了第一個抗菌肽——天蠶素(cecropins)。人們最初把這類具有抗菌活性的多肽稱為“antibacterialpeptides”,原意為“抗細菌肽”；后來發(fā)現(xiàn)其有抗真菌等微生物的作用，便改稱為“antimicrobialpeptides”,意為“抗微生物肽”?？咕氖怯苫蚓幋a在核糖體內(nèi)合成的多肽，不同種類的抗菌肽通常有共同的特點：短肽(30~60個氨基酸),強陽離子性(等電點范圍為8.9~10.7),熱穩(wěn)定性好(100℃,15min)，分子質(zhì)量約為4ku，無藥物屏蔽且不影

3、響真核細胞。當今，抗菌肽已經(jīng)可以由原核生物到人類的大部分有機生物體中成功分離和分類?？咕耐ǔＷ饔糜诩毦?，在真核生物的天然免疫方面發(fā)揮著重要作用，被認為是古代進化中哺乳動物體內(nèi)有效保留的免疫分子。2、抗菌肽的來源抗菌肽根據(jù)其來源的不同通?？梢苑譃?大類，分別為來源于昆蟲、動物、微生物基因工程菌的抗菌肽以及人工合成的抗菌肽。迄今為止，已有1500多種不同來源的抗菌肽被相繼報道。2.1來源于昆蟲的抗菌肽1.cecropins：cecropins是在天蠶蛹的血淋巴中發(fā)現(xiàn)的，它是世界上第一個被發(fā)現(xiàn)的抗菌肽。2.防御素：防御素有富

4、含半胱氨酸的陽離子結(jié)構(gòu)，是具有3個或者4個二硫鍵的獨特結(jié)構(gòu)的多肽。防御素已從哺乳動物、昆蟲和植物中分離出來，它們作為先天免疫效應(yīng)分子，對病原體感染提供了最初的有效防御。3.富含甘氨酸的抗菌肽：迄今為止，許多抗菌肽已經(jīng)在不同的昆蟲中被證實，如：肌毒素(creatoxin)、attacins、雙翅殺菌肽(diptericins)和鞘翅殺菌肽(coleoptericins)等。這些抗菌肽都富含14%~22%的甘氨酸殘基，并且這些殘基對肽鏈的三級結(jié)構(gòu)有重要影響。富含甘氨酸的抗菌肽家族通?？梢钥拐婢透锾m氏陰性細菌，以及通過破壞細

5、胞膜來抗癌細胞。4.富含脯氨酸的抗菌肽：富含脯氨酸的抗菌肽是從哺乳動物和昆蟲體中分離出來的，主要是抗革蘭氏陰性細菌，包括某些植物半生細菌和一些人類病原體。2.2來源于動物的抗菌肽抗菌肽起初是在無脊椎動物動物中發(fā)現(xiàn)的，隨后在脊椎動物中也有發(fā)現(xiàn)，這些肽顯示出多樣的序列結(jié)構(gòu)和特異性的靶標。基因編碼的抗菌肽能夠在哺乳動物、兩棲動物、魚類、昆蟲等多種不同生物體的組織中表達。2.3來源于微生物工程菌的抗菌肽由于長期使用抗生素導(dǎo)致耐藥性菌株增多，人類需要尋找一種新型的抗菌劑。抗菌肽有著廣譜抗菌活性，能快速殺死作用靶標，它最有希望成為傳

6、統(tǒng)抗菌素的替代品。但是實際生產(chǎn)中應(yīng)用抗菌肽還有一定的問題，最主要是昂貴的生產(chǎn)成本限制了抗菌肽的應(yīng)用。利用基因工程重組技術(shù)異源表達系統(tǒng)來生產(chǎn)抗菌肽是一種新模式。其中，大腸桿菌是生產(chǎn)抗菌肽良好的表達系統(tǒng)，但是這種小肽很難在這種高水平工程菌株中表達，特別是遇到毒肽類時，會對宿主菌有殺傷作用。最近有人開發(fā)利用甲基畢赤酵母表達系統(tǒng)來大規(guī)模表達不同來源的蛋白質(zhì)，有良好的表達效果。2.4來源于人工合成的抗菌肽近年來，隨著人們對抗菌肽研究的深入，科研人員嘗試人工合成抗菌肽，并在醫(yī)療應(yīng)用方面取得了一定的成果。利用抗菌肽研制的藥物已進入市場

7、，如：美國馬蓋寧制藥公司研發(fā)出來的馬蓋寧(magainin)藥物可殺死病毒和腫瘤細胞，柞蠶抗菌肽能抑制乙型肝炎和殺滅腫瘤細胞，在醫(yī)藥上已制成腎肝寧膠囊治療腎炎及肝炎等。3、抗菌肽的結(jié)構(gòu)抗菌肽依其結(jié)構(gòu)可分為多種類型，其中Cathelicidin和Defensin為主要的類型；可將其分為5類：(1)單鏈無半胱氨酸殘基的α-螺旋，或由無規(guī)卷曲連接的兩段α-螺旋組成的肽；(2)富含某些氨基酸殘基但不含半胱氨酸殘基的抗菌肽；(3)含1個二硫鍵的抗菌多肽；(4)有2個或2個以上二硫鍵、具有β-折疊結(jié)構(gòu)的抗菌肽；(5)由其它已知功能的

8、較大的多肽衍生而來的具有抗菌活性的肽。其中最早分離到的Cecropins和從非洲爪蟾中分離到的Magainins等屬于第一類抗菌肽，通常也將其稱為Cecropin類抗菌肽，目前對此類抗菌肽的研究也較深入。4、抗菌肽的作用機制抗菌肽的確切作用機制目前還在深入研究中，研究人員提出多種理論假設(shè)來解釋抗菌肽抑制或殺滅微生物的